T e m a r i o

Créditos

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Carta del Editor

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Nuestro mayor tesoro.
Trabajo Original

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Predictores de obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo durante eco estrés dobutamina. Dr. Hugo Villarroel Abrego, Cardiólogo ecocardiografista, Prof. Universidad Salvadoreña “Alberto Masferrer”, San Salvador. Director División Médica de Cardiotel de Centroamérica, Nueva San Salvador. El Salvador.

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Revisión

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Células Madre en la reparación de tejido miocárdico: Biología y Clínica. *Dr Fernando Zeledón S.,†Dr Orlando Morales, ‡Dr Edgar Méndez J., §Dra Abigail Porras., Dr José Zamora L.,††Dra Priscilla Orlich. *Prof. Fisiología, Departamento de Fisiología, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. (e-mail: fzszeledon@hotmail.com). †Prof. Fisiología, Jefe del Departamento deFisiología, Universidad de Ciencias Médicas, San José, C.R. ‡Prof. Cirugía, Hospital México, Universidad de Ciencias Médicas, San José, Costa Rica. §Prof. Fisiología, Departamento de Fisiología, Universidad de
Ciencias Médicas, San José, Costa Rica **Residente de Cirugía General, Hospital México, San José, Costa Rica. †† Inmunohematóloga, Banco de Sangre, Hospital San Juan de Dios, San José, Costa Rica.

Revision y Caso Clínico

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Mixoma de la válvula mitral en un niño. Presentación de un caso y revisión de la literatura. Rafael Gutiérrez A, Jorge Faerron A, Leslie Arguello C, Aiza Obando V, Mauricio Vargas S,Adrián Suárez Z. *Médico especialista del Servicio de Cardiología, Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, C.C.S.S., San José, Costa Rica. Médico especialista Jefe del Servicio de Cardiología, Hospital Nacional de Niños “Dr. Carlos Sáenz Herrera”, C.C.S.S., San José, Costa Rica.Médico adscrito al Servicio de Cirugía, Hospital Nacional Niños

Guía de Consenso

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Consenso costarricense para el manejo de la fibrilación atrial. Dr. Oswaldo Gutiérrez Sotelo, Dra. Vivien Araya Gómez, Dr. Enrique Faerron Angel§ *Servicio de Cardiología, Hospital México, C.C.S.S., **Servicio de Cardiología, Hospital San Juan de Dios, C.C.S.S., §Servicio de Cardiología, Hospital
Nacional de niños, C.C.S.S.

Electrocardiograma del Mes

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Dra. Vivien Araya Gómez. Centro Cardiológico Integral, San José, Costa Rica.

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Las noticias de la alta prevalencia e incidencia de las enfermedades cardiovasculares en nuestro pequeño país, responsables de un número creciente de víctimas mortales ocupando por lejos el primer lugar en las estadísticas del Ministerio de Salud solo han servido para rellenar los titulares de los medios de comunicación y alertar hasta el cansancio a una población que persiste en una actitud despreocupada donde la obesidad, el sedentarismo, el tabaquismo, el alcoholismo, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y el síndrome metabólico lejos de disminuir crecen como la espuma, realidad que nosotros los médicos en general y los cardiólogos en particular conocemos desde hace varios años y a pesar de los esfuerzos realizados por instituciones de salud y afines, es claro que estamos perdiendo la guerra.

Porqué? Cómo? Cuando? Dónde? Son preguntas sin respuestas claras aún, las explicaciones abundan, los discursos eternos, las justificaciones vergonzosas, nuestros pacientes se están muriendo de una enfermedad prevenible en un alto porcentaje, pero para ello debemos empezar con los niños y los adolescentes y antes que ellos con sus padres, la tarea se presenta titánica, los retos innumerables, los obstáculos son la regla, la oposición y falta de “voluntad real” por parte de nuestras autoridades de dominio público, la honestidad y coherencia en las políticas por seguir y metas por alcanzar anémicas.

Como especialistas en las enfermedades cardiovasculares debemos poder “hacer algo más” que estudios de diagnóstico, consultas y procedimientos terapéuticos, las palabras claves parecen dibujarse en letras mayúsculas: PREVENCIÓN TEMPRANA, EDUCACIÓN, SEGUIMIENTO, FORMACIÓN DE CALIDAD Y POLÍTICAS DE AUTOEVALUACION OBLIGATORIAS. Ya no se trata de si estamos de acuerdo o no, la realidad de este flagelo es aplastante, nuestra posición privilegiada e histórica para cambiar de manera permanente las estadísticas, pero sin cuestionar que queremos hacerlo, una clave es cómo hacerlo y en este sentido debemos comenzar con nuestro ejemplo personal en nuestra familia, nuestro consultorio, nuestro hospital, el salón de clases, nuestras publicaciones e investigaciones científicas, ante los medios de comunicación y por supuesto ante nuestras autoridades; no es posible que sigamos aceptando excusas sin soporte científico, demoras en los cambios estructurales, gastos diarios injustificados que suman enormes cantidades de dinero y por otro lado presupuestos exangües en áreas que consideramos críticas, DETERMINACIÓN, CORAJE, VALOR nos hacen falta por toneladas a todos, si de verdad vamos a participar en el cambio. En mi experiencia personal he podido conocer un creciente número de colegas identificados y dispuestos a ser protagonistas en una mejor cardiología costarricense y es claro que para conservar nuestro mayor tesoro…, una patria más saludable y productiva, debemos estar unidos y de esa manera dar la batalla cada día, sabiendo que al final dejaremos una huella que puedan seguir quienes nos sucedan. Para finalizar, ya que es mi última participación a cargo de la Revista Costarricense de Cardiología, quiero agradecer con todo mi corazón, mente y fuerza a los que hicieron y hacen posible el esfuerzo de esta publicación científica y los invito a apoyar y alentar al nuevo editor en jefe que asumirá su cargo a partir del mes de septiembre de este año.

Dr. Mario Speranza Sánchez Editor en Jefe Revista Costarricense de Cardiología Nuestro mayor tesoro…

Resumen

Se estudiaron 60 pacientes adultos de ambos sexos, referidos entre julio del año 2001 y febrero del año 2005 para ecocardiografía de estrés con dobutamina.

Objetivos:

1) Definir el valor de diversas variables en la predicción de obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (gradiente transaórtico máximo con estrés mayor de 30 mmHg) inducida por el uso protocolizado de dobutamina intravenosa durante ecocardiografía de estrés: edad, sexo, historia de hipertensión arterial, hipertrofia concéntrica ventricular izquierda, grosor parietal relativo, diámetro del tracto de salida del ventrículo izquierdo, presencia de septum basal sigmoideo y gradientes transvalvulares aórticos máximos en reposo;

2) Correlacionar hipotensión y dolor toráccico tipo anginoso con obstrucción dinámica ventricular.

Resultados:

Hubo predominio de sexo femenino en la muestra final. El Grupo A, sin obstrucción dinámica (53.3%) se comparó contra el Grupo B (de aquellos que sí la presentaron, 46.7%). No hubo diferencias en cuanto a edad e historia previa de hipertensión arterial. De las demás variables solo el sexo masculino y la presencia de septum basal de configuración sigmoidea tuvieron valor pronóstico para predecir obstrucción dinámica ventricular durante ecocardiografía de estrés con dobutamina. No hubo diferencias significativas entre las medias de ambos grupos en cuanto al calibre del tracto de salida del ventrículo izquierdo ni en los gradientes máximos transaórticos en reposo.

Conclusiones:

Los ecocardiografistas que trabajan con estrés-dobutamina pueden tomar medidas de precaución en sujetos a riesgo, en especial varones con septum sigmoideo, para limitar riesgos e incomodidades derivadas de una complicación relativamente frecuente.

Palabras clave: Ecocardiografía de estrés dobutamina, obstrucción dinámica del tracto de salida.

Abstract

Sixty adults were referred from july 2000 to february 2005 to be studied with dobutamine echo.

Objectives:

1) To determine the predictive value of several parameters of dynamic left ventricular outflow tract (LVOT) obstruction (maximal trans-aortic gradient higher than 30 torr with stress) induced by i.v. dobutamine administered under a protocol The following parameters were investigated: age, gender, history of arterial hypertension, left ventricular concentric hypertrophy, relative parietal thickness, left ventricular outflow tract diameter, presence of sigmoid basal septum and resting transvalvular maximal aortic gradients.

2-To relate hypotension and anginal chest pain with dynamic ventricular obstruction.

Results:There was female predominance. Fifty three percent of the patients had no dynamic obstruction (group A ), and 46.7 (group B) did have it. There were no differences regarding age or previous hypertension history. Only masculine gender and sigmoid shaped basal septum had prognostic value to predict ventricular dynamic obstruction during dobutamine stress echocardiography. There were no statistically significant differences between the 2 groups regarding LVOT calibre, nor in resting maximal trans-aortic gradients.

Conclusions: echocardiographers working with stress dobutamine echo should take precautions in patients at risk, especially men with sigmoid septum, in order to limit the risks of a relatively frequent complication.

Keywords: dobutamine stress echocardiography, dynamic outflow tract obstruction.

Introducción

La ecocardiografía de estrés con dobutamina (ECO-DOB) se ha popularizado como un procedimiento de diagnóstico seguro, de bajo costo pero elevado valor predictivo en la valoración de pacientes con cardiopatía isquémica, cardiomiopatía y en ciertas enfermedades valvulares1,2,3,4. El efecto inotrópico positivo inducido por la dobutamina esta implicado, sin embargo, con la aparición de obstrucción dinámica (OD) del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) y la generación de gradientes subaórticos, con una incidencia que fluctúa entre 5 - 50% de todos los pacientes, según la serie consultada, el tipo de pacientes y los criterios diagnósticos empleados5,6,7,8, aunque estos datos podrían ser menores a la incidencia real de la complicación si no se incluye medición rutinaria de gradientes de estrés en el listado de procedimientos de los protocolos más populares.

Hay controversia sobre si los gradientes dinámicos están o no directamente relacionados con el desarrollo de hipotensión inducida por dobutamina, la cual puede asociarse a dolor torácico indistinguible de la angina de pecho clásica, sin deterioro segmentario o global de contractilidad, sino más bien con respuesta hiperdinámica9,10. El rastreo doppler demuestra un incremento de la velocidad máxima a nivel subaórtico, con un espectro bifásico similar a “dedo de guante”9, como el descrito con los registros de pulso carotídeo en los pacientes con la antiguamente llamada “estenosis subaórtica hipertrófica idiopática” y que hoy se denomina cardiomiopatía hipertrófica obstructiva septal asimétrica (ver Figura 1-b, comparar con espectro doppler normal, Figura 1-a). Se ha propuesto que este patrón bifásico de flujo podría estar relacionado, por lo menos en cuanto a su componente sistólico tardío, al grado de separación mitral-septal11. Estos efectos revierten rápidamente con la suspensión de la infusión de dobutamina y la administración intravenosa de esmolol12.

Entre los factores anatómicos que juegan algún papel en la OD-TSVI con estrés dobutamina han sido estudiados el movimiento anterior sistólico (MAS) de la valva anterior de la mitral6,8, el grado de angulación de la unión aortoseptal6, el patrón geométrico del ventrículo izquierdo6,13, calibre del TSVI5,6 y la presencia de septum sigmoideo o “abultamiento” del septum basal hacia el tracto de salida14 (Ver Figura 2-b, en contraposición con la anatomía septal normal, Figura 2-a).

Hemos identificado con frecuencia a pacientes que desarrollan OD-TSVI, en cuanto a la incidencia de OD-TSVI, definida como un gradiente mayor de 30 mmHg cuando el gradiente basal es menor de 16 mmHg (equivalente a una velocidad máxima transaórtica de 2.0 m/s).

Objetivos:

1. El objetivo principal del presente trabajo fué buscar variables observables previa ejecución del ecocardiograma de estrés que permitieran predecir la aparición de OD-TSVI durante su ejecución y calcular sus respectivos odds ratio.

2. Un objetivo secundario fue buscar correlación entre los gradientes subaórticos dinámicos y la aparición de precordialgia e hipotensión arterial (reducción de la presión arterial sistólica en por lo menos 20 mmHg con respecto a la basal) en cualquier momento del estudio.

Materiales y Métodos

Criterios de Inclusión Adultos de ambos sexos referidos al laboratorio de ecocardiografía de manera electiva para ECO-DOB, desde el 26 de julio del 2001 hasta el 8 febrero del 2005.

Criterios de exclusión

1. Cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.

2. Pacientes con prótesis valvulares.

3. Infarto miocárdico previo.

4. Disfunción sistólica ventricular izquierda (fracción expulsiva del ventrículo izquierdo menor de 40%).

5. Hipocinesia de algún segmento ventricular en reposo.

6. Gradiente en reposo superior a 16 mmHg.

7. Estudios para evaluar viabilidad miocárdica (dosis de dobutamina no mayores de 10 microgramos/Kg/min.

8. Uso, en las 24 horas previas al estudio, de bloqueadores beta-adrenérgicos.

9. Estudios con limitantes técnicas para medir cualquiera de las variables en estudio.

Durante la valoración basal (en reposo) se efectuó medición sistemática de las siguientes variables:

1. Historia de hipertensión arterial documentada;

2. Diámetro del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), medido en milímetros (mm);

3. Presencia de septum basal con morfología sigmoidea;

4. Grosor parietal relativo (mayor/menor de 0.45);

5. Hipertrofia ventricular izquierda, definida como un índice de masa ventricular izquierda (IMVI) superior a 130 grs/m2 para sexo masculino y mayor de 110 grs/m2 para el sexo femenino;

6. Gradiente transvalvular aórtico máximo basal (GTVAo-b), medido en milímetros de mercurio (mmHg).

Durante estrés se hicieron las siguientes mediciones:

1. Gradiente transvalvular aórtico máximo de estrés (GTVAo-s), en los 30 segundos finales de cada etapa;

2. Presión arterial, sistólica y diastólica;

3. Frecuencia cardíaca.

Las mediciones del TSVI fueron efectuadas en milímetros, en telesístole, con ECO bidimensional, siguiendo las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía, en un eje largo paraesternal o, en su defecto, en una vista hemiaxial apical. El gradiente transvalvular aórtico se determinó de modo automático con doppler continuo (CWD), al multiplicar por 4 el cuadrado de la velocidad máxima del espectro en una vista apical de 5 cámaras; para fines del estudio se tabuló el máximo gradiente registrado durante el estudio. La historia de hipertensión se documentó al interrogar a los médicos referentes, quienes debían confirmar la presencia de tal antecedente y el tipo de tratamiento prescrito. Los pacientes bajo efectos de bloqueadores beta que fueron estudiados con estrés dobutamina no fueron incluidos en la muestra final.

Los equipos de ecocardiografía empleados fueron Hewlett- Packard Sonos 1800® y General Electric Vivid 7®. El protocolo de estrés consistió en tres etapas sucesivas de tres minutos de duración con dosis de 10, 20 y 40 microgramos/Kg/min de dobutamina. La administración de atropina se justificaba en caso que, a partir del minuto 2 de la segunda etapa, la frecuencia cardíaca no fuese superior a 100/min, por lo que se procedía a administrar alícuotas de 0.25 mg cada minuto hasta alcanzar un máximo de 2.0 mg de atropina o una frecuencia cardíaca de por lo menos el 85% de la frecuencia cardíaca máxima teórica para la edad (220 - edad en años). En los últimos treinta segundos de cada etapa se procedió a medir la presión arterial y el gradiente transvalvular aórtico máximo. En caso de OD-TSVI se convino en suspender la administración de dobutamina y, si la condición clínica del paciente lo requería, administrar una dosis de 0.3 mg/Kg de esmolol en bolo por la vía endovenosa. Las imágenes de recuperación se obtuvieron no antes de 6 minutos después del momento en que suspendió la administración de dobutamina y de preferencia hasta que la frecuencia cardíaca fuese menor de 100 latidos/minuto.

Los pacientes seleccionados fueron distribuidos en dos grupos:

1. Grupo A, en el que se incluyeron los pacientes en que no se presentó OD-TSVI;

2. Grupo B, en el que calificaron todos aquellos pacientes con gradientes máximos transvalvulares aórticos de estrés superiores a 30 mmHg en cualquiera de las etapas del protocolo.

Las diferencias entre valores promedio de edad, TSVI y GTVAo-b y GTVAo-s entre los grupos A y B se estudiaron con distribución t de Student; para cada una de las variables cualitativas (sexo, historia de hipertensión, hipertrofia ventricular izquierda, GPR y septum sigmoideo) se utilizaron tablas de doble entrada para calcular odds ratio y tablas de distribución de chi-cuadrado, con corrección de Yates para muestras pequeñas.

Resultados

Durante el período descrito y después de aplicar los criterios de exclusión, el universo de pacientes quedó reducido a una muestra final de 60 casos, 36 mujeres y 24 hombres con un rango de edad entre 38 y 81 años. No hubo diferencias significativas (p = 0.142) en cuanto a los promedios de edad para cada grupo (ver Tabla I). Después de ECO-DOB, 46.7% de los pacientes presentó OD-TSVI (n = 28, 16 hombres, 12 mujeres) conformándose de este modo el Grupo B. Los gradientes máximos transvalvulares de este grupo con obstrucción inducible fueron 71.863 + 38.94 mmHg. El gradiente transvalvular aórtico máximo no superó los 30 mmHg en 32 pacientes (8 hombres, 24 mujeres), conformándose así el grupo A, sin OD-TSVI (53.3%), con gradientes promedio de 18.055 + 4.688 mmHg (p<0.001).

Al comparar sexo con incidencia de OD-TSVI, se registraron más casos en hombres que mujeres (66.7% vs 33.3% (OR = 4.0, p<0.02) a pesar que la muestra era mayoritariamente femenina.

Se documentó historia de hipertensión arterial en 24 pacientes del Grupo A y en 21 del grupo B (80% vs 77.8%, respectivamente, no diferencia significativa, OR = 0.85), prácticamente la totalidad de pacientes recibía algún tipo de antihipertensivos, pero no bloqueadores beta-adrenérgicos.

Un 53.6% de los pacientes del Grupo B presentaba hipertrofia ventricular izquierda de patrón concéntrico, contra un 43.7% de sujetos del Grupo A. El odds ratio para la variable de hipertrofia ventricular es de 1.30, lo cual no alcanzó significación estadística. Si se compara el grosor parietal relativo (GPR) usando como valor de corte normal la cifra de 0.45, el odds ratio para un GPR > 0.45 es de 1.03, carente de significado estadístico.

En cuanto a las diferencias de dimensiones de los TSVI entre los pacientes de ambos grupos, la probabilidad de que hubiese alguna diferencia entre los promedios de mediciones para A y B no alcanzó significación estadística (Grupo A, 17.90 + 2.22 mm; Grupo B, 18.05 + 2.77 mm; p = 0.81, ns).

Al estudiar la morfología del segmento más anterobasal del septum interventricular, se diagnosticó presencia de septum sigmoideo en diez individuos de la muestra total (16.7%), 5 mujeres y 5 hombres, 7 de ellos eran hipertensos. Ocho de los diez pacientes presentaron OD-TSVI (80%), pero hubo 20 casos de OD-TSVI en ausencia de esta característica morfológica. El odds ratio de desarrollar OD-TSVI en presencia versus ausencia de septum sigmoideo fue de 6.0, por lo que puede concluir que la presencia de este patrón morfológico de septum basal es un excelente predictor de OD-TSVI (p < 0.02). Cinco de los diez pacientes con septum sigmoideo presentaron hipotensión, angina o ambas, con o sin OD-TSVI.

En cuanto se refiere a los GTVAo-b (reposo, pre-test), no hubo diferencia estadísticamente significativa entre medias para ambos grupos (Grupo A, 6.50 + 2.00 mmHg; Grupo B, 6.98 + 2.31 mmHg; p = 0.59). Del total de procedimientos de eco estrés dobutamina se presentó hipotensión arterial (definida como un descenso de la presión arterial sistólica –PAS- mayor de 20 mmHg durante el procedimiento) en un total de 12 pacientes (20% de la muestra total), en 6 pacientes del grupo A y en 6 del grupo B, sin que hubiese diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (OR = 1.18). Tampoco hubo diferencia significativa en cuanto a la aparición de dolor torácico tipo anginoso (retroesternal, opresivo) durante el estudio. Hubo hipotensión asociada a angina en 3 pacientes del grupo A y 4 del grupo B, la incidencia de los síntomas combinados es muy baja como para inferir conclusiones respecto a su relación con OD-TSVI.

Discusión

Se desconoce la relevancia clínica de la OD-TSVI inducida por dobutamina, pues no se trata de una situación estrictamente fisiológica, sino más bien de un escenario artificial y no necesariamente reproducible en la vida diaria de los pacientes. Durante el proceso normal de envejecimiento se producen algunos cambios que podrían predisponer a algún grado de obstrucción dinámica subaórtica: un desplazamiento hacia la derecha de la aorta ascendente y el abultamiento progresivo del segmento basal del tabique interventricular, lo cual llevaría a un estrechamiento del tracto de salida del ventrículo izquierdo, recolocando el septum justo por debajo del plano valvular aórtico15. Recientemente se ha demostrado que la presencia de algún tipo de obstrucción dinámica durante ECO-DOB es un predictor a futuro de dolor torácico, síncope o casi-síncope a futuro16. Henein et al han propuesto que el estrés físico podría causar OD-TSVI en ancianos con septum basal hipertrófico aún en ausencia de disfunción diastólica17; un estudio español (Cabrera et al) ha confirmado que con ecocardiografía de estrés-ejercicio se han inducido disnea y dolor tipo anginoso en ausencia de isquemia pero generando OD del ventrículo izquierdo18. Nos preocupa la posibilidad que personas propensas a OD-TSVI, con cardiopatía isquémica o no, puedan exponerse a esta complicación por el uso de catecolaminas empleadas con fines terapéuticos diversos.

No hay duda que la aparición de movimiento anterior sistólico de la valva anterior de la mitral puede jugar un papel importante en la génesis de estos gradientes, en especial de las aceleraciones telesistólicas en el TSVI5,6,8,11,17 pero no creemos que este fenómeno explique por sí solo el fenómeno obstructivo y ha sido nuestro interés explorar otras variables potencialmente involucradas.

Hemos detectado una relativamente alta incidencia de OD-TSVI, pero esto podría estar relacionado con la población de pacientes seleccionada, todos ellos con grosores parietales relativos normales o altos, pues se excluyeron individuos con disfunción sistólica, que muy frecuentemente tienen ventrículos izquierdos dilatados y tractos de salida amplios. Ya se ha demostrado varias veces que los ventrículos con hipertrofia concéntrica o remodelado concéntrico tienden a reaccionar con OD-TSVI mucho más frecuentemente que en el caso de ventrículos dilatados13,19, aunque otros estudios no han confirmado relación entre grosor parietal e incremento de la masa ventricular y el desarrollo de gradientes intraventriculares6,20.

La predominancia del sexo femenino en la muestra final se explica al recordar que los varones con angina o sospechosos de isquemia inducible son referidos preferentemente a pruebas de esfuerzo convencionales; en la paciente femenina existe una tendencia a buscar algún estudio de estrés asociado a imágenes. No podemos proponer, a la luz de los resultados actuales, una explicación específica para la predominancia de obstrucción dinámica en el sexo masculino.

La historia de hipertensión en sí misma no es un predictor útil para OD-TSVI según nuestra experiencia, tampoco la presencia de hipertrofia ventricular izquierda de tipo concéntrica o un grosor parietal relativo mayor de 0.45 lo fueron. Más que la geometría del ventrículo izquierdo, es la geometría del septum interventricular basal la que tiene un importante valor predictivo. El riesgo relativo estimado para los septum de tipo sigmoideo es seis veces mayor que el de los controles sin esta particular anatomía septal. De los 10 pacientes con septum sigmoideo incluidos en esta serie, independientemente de si presentaron o no OD-TSVI, 5 de ellos (50%) presentaron angina, hipotensión o ambas, lo cual coincide exactamente con las observaciones de Sonoda et al8. Es altamente probable que un septum basal hipertrófico (especialmente de tipo sigmoideo), en relación con un TSVI normal o estrecho pudiese generar, en sístole y potenciado por agentes inotrópicos positivos, una reducción del orificio efectivo de flujo a nivel subaórtico.

No hemos podido encontrar una relación causa-efecto entre obstrucción dinámica de tracto de salida e hipotensión arterial, dolor toráccico tipo anginoso o ambos durante la infusión de dobutamina. Ya se ha confirmado en otros estudios esa falta de correlación5,7,9.

Conclusiones

A pesar del número limitado de casos valorados, creemos que los resultados son de gran valor práctico operativo, pues las obstrucciones dinámicas pueden llegar a ser muy severas y los ecocardiografistas que trabajan con estrés-dobutamina pueden tomar medidas de precaución en los grupos de pacientes identificados (varones con hipertrofia basal y configuración sigmoidea del septum), para limitar riesgos e incomodidades derivadas de una complicación relativamente frecuente pero potencialmente peligrosa del estudio ecocardiográfico con estrés farmacológico-dobutamina.

1) De todas las variables en estudio, solo el sexo masculino y la presencia de septum sigmoideo en la evaluación pre-test tuvieron valor para predecir la obstrucción dinámica del tracto de salida durante la ejecución de un protocolo de ecocardiografía de estrés con dobutamina.

2) No existe correlación estadísticamente significativa entre hipotensión o dolor torácico y OD-TSVI.

Bibliografía
1. ACC/AHA/ASE 2003 Guideline Update for the Clinical Application of
Echocardiography: summary article. A report of the American College of
Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines
(ACC/AHA/ASE Committee to Update the 1997 Guidelines for the Clinical
Application of Echocardiography). J Am Soc Echocardiogr 2003;16(10):1091-
110.
2. Secknus MA, Maewick TH: Evolution of dobutamine echocardiography
protocols and indications: safety and side effects in 3011 studies over 5
years. J Am Coll Cardiol 1997 May; 29(6):1234-40.
3. Dionisopoulos PN, Collins JD, Smart SC et al: The value of dobutamine
stress echocardiography for the detection of coronary artery disease in
women. J Am Soc Echocardiogr 1997; 10(8):811-7.
4. Mathias W, Arruda A, Dantos F et al: Safety of Dobutamine-Atropine Stress
Echocardiography: a Prospective Experience of 4033 Consecutive studies. J
Am Soc Echocardiogr 1999;12:785-91.
5. Scandura S, Arcidiacono S, Felis S et al: Dynamic obstruction of left
ventricular outflow during dobutamine stress echocardiography: the
probable mechanismos and clinical implications. Cardiologia 1998
Nov;43(11):1201-8
6. Bolca O, Dagdeviren B, Eren M et al: Evaluation of dynamic left ventricular
outflow tract obstruction by dobutamine stress echocardiography. Anadolu
Kardiyol Derg 2001 Sep;1(3):140-5; discussion 146-7, AXIV.
7. Luria D, Klutstein MW, Rosenmann D et al: Prevalence and significance of
left ventricular outflow gradient during dobutamine echocardiography. Eur
Heart J 1999 Mar;20(5):386-92.
8. Sonoda M, Takenaka K, Watanabe F et al: Dobutamine stress causes left
ventricular outflow obstruction. J Cardiol 1996;27 Suppl 2:45-8; discussion
49.
9. Heinle SK, Tice FD, Kisslo J: Hypotension during dobutamine stress
echocardiography: is it related to dynamic intraventricular obstruction? Am
Heart J 1995 Aug;130(2):314-7.
10. Scandura S, Felis S, Barbagallo G et al: Significance of hypotension and
vasovagal reflex during echo.stress using high doses of dobutamine.
Cardiologia 1997 Mar; 42(3):287-92
11. Conklin HM, Huang X, Davies CH et al: Biphasic left ventricular outflow
and its mechanism in hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Am Soc
Echocardiogr. 2004 Apr;17(4):375-83.
12. Abdullah EE, Pollickl C: Symptomatic and hemodynamic recovery following
dobutamine stress echo: benefit of low-dose esmolol administration. Int J
Card Imaging 1997 Feb; 13(1):53-7.
13. Villareal RP, Achari A, Wilanski S et al: Anteroapical stunning and left
ventricular outflow tract obstruction. Mayo Clin Proc 2001 Jan;76(1):79-
83.
14. Yalcin F, Muderrisoglu H, Korkmaz ME et al: The effect of dobutamine stress
on left ventricular outflow tract gradients in hypertensive patients with
basal septal hypertrophy. Angiology. 2004 May-Jun;55(3):295-301.
15. Lever HM, Karam RF, Currie PJ et al: Hypertrophyc Cardiomyopathy in the
Elderly: Distinctions from the Young Based on Cardiac Shape. Circulation
1989;79(3):580-89.
16. Dawn B, Paliwal VS, Raza ST et al: Left ventricular outflow tract obstruction
provoked during dobutamine stress echocardiography predicts future chest
pain, syncope, and near syncope. Am Heart J. 2005 May;149(5):908-16.
17. Henein MY, O´Sullivan C, Sutton GC et al: Stress-induced left ventricular
outflow tract obstruction: a potential cause of dyspnea in the elderly. J Am
Coo Cardiol 1997 Nov 1;30(5):1301-7.
18. Cabrera F, Rodríguez I, López R et al: Obstrucción dinámica intraventricular
izquierda inducida por esfuerzo. Rev Esp Cardiol 2004;57(12):1179-87.
19. Hashimoto Y, Reid CL, Gardin JM: Left ventricular cavitary geometry and
dynamic intracavitary left ventricular obstruction during dobutamine stress
echocardiography. Am J Card Imaging 1996 Jul;10(3):163-9.
20. Yalcin F, Muderrisoglu H, Korkmaz ME et al: The effect of dobutamine stress
on left ventricular outflow tract gradients in hypertensive patients with
basal septal hypertrophy. Angiology 2004 May-Jun;55(3):295-301.

Dr Fernando Zeledón S., †Dr Orlando Morales, ‡Dr Edgar Méndez J., §Dra Abigail Porras., **Dr José Zamora L., ††Dra Priscilla Orlich

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En los últimos años se ha visto como las células madre han pasado de ser un concepto de interés científico, a ocupar tantas páginas en las revistas científicas como esperanzados comentarios en la prensa. Los conocimientos que en este campo de la medicina se vienen produciendo de forma casi diaria han disparado las expectativas de los enfermos y de los médicos de que las células madre vayan a contribuir a la curación de múltiples enfermedades humanas como la diabetes, la enfermedad de Parkinson, el infarto de miocardio u otras muchas. En el centro del debate científico, político y ético se ha situado la utilización e investigación con células madre embrionarias. No obstante, ante el descubrimiento de células madre adultas, ya sean del propio enfermo o de un donador, pareciera que existen menos obstáculos en el campo ético, más grados de libertad para el investigador y ciertamente mayores esperanzas para los enfermos. Es por esta razón, que vamos a comentar algunos de los aspectos básicos sobre este tema, en especial, en el interés que ha provocado la terapia con células madre en la reparación de corazones lesionados.

In spite of the controversies involving stem cells, their future utilization has raised enormous expectations. Be as a therapeutic maneuver for degenerative disorders up until now of incurable nature, such as Parkinson’s disease, muscular dystrophies, diabetes and cardiac diseases, or as a vehicle of genetic therapy, the truth is that we have only started to imagine their therapeutic possibilities. Unfortunately this wide field, has opened more questions than answers. Which is the ideal source for stem cells? Would the different stem cell types cause a beneficial effect in different situations. How many cells should be transplanted? Which is the most advisable access? Is it better to perform cell therapy during the acute phase of a myocardial infarction, or during the chronic phase? What type of stem cells should be transplanted? What mechanisms govern stem cells to survive and to differentiate? What is the average life of the new myocites? How safe is the procedure? Is there a role for pharmaceuticals in conjunction with stem cell therapy? And so on. We have to keep in mind that to make stem cell therapy a reality, is absolutely necessary to continue rigorous basic research, since the ultimate use of this approach in the management of myocardial infarction in the acute or chronic phase of an MI should be based in solid scientific principles and randomized studies that can assure more benefits than side effects.

¿Qué son las Células Madre? Las Celulas Madre (CM) comparten dentro de su definición las siguientes dos características: la capacidad de diferenciarse dentro de un amplio espectro de tipos celulares y la capacidad de renovarse ellas mismas.1 (Figura 1)Además, el principio biológico que subyace el uso de CM es el fenómeno de diferenciación dirigida por tejido; es decir, células madre aisladas del tejido hepático y reinyectadas en el hígado llegan a ser hepatocitos, mientras que estas mismas células inyectadas en el miocardio se convierten en miocitos.1

Clasificación de las Células Madre La clasificación de las CM desde un punto de vista biológico se ha basado en un largo número de marcadores celulares, de los cuales, en párrafos siguientes mencionaremos los más importantes.

la vez, las células madre se pueden clasificar según su potencial de diferenciación: las células madre totipotenciales son capaces de producir tejido embrionario y extraembrionario; y en consecuencia un organismo completo (a partir de un blastocisto y células); las células madre pluripotencialestienen la habilidad de diferenciarse a tejidos procedentes de cualquiera de las tres capas embrionarias y, por último, las células madre lmultipotenciales,son capaces de diferenciarse en distintos tipos celulares procedentes de la misma capa embrionaria2. (Figura 2) Tradicionalmente se han considerado a las células madre embrionarias como células pluripotenciales, a diferencia de las células madre adultas que se han caracterizado sólo como multipotenciales. Sin embargo, trabajos publicados recientemente sugieren que la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas podría ser mayor de lo esperado, existiendo células pluripotenciales en algunos órganos adultos con capacidad de diferenciarse en tejidos derivados de cualquiera de las capas embrionarias.3

Es importante destacar que para que una célula madre pueda considerarse pluripotencial tiene que cumplir las siguientes condiciones: en primer lugar, una única célula debe ser capaz de diferenciarse a células especializadas procedentes de cualquier capa embrionaria; en segundo lugar, demostrar la funcionalidad in vitro e in vivo de las células a las que se han diferenciado y finalmente, que se produzca un asentamiento claro y persistente de estas células en el tejido blanco, tanto en presencia o ausencia de daño en los tejidos en los cuales se implanta. En estos momentos no existe ningún estudio que cumpla todos estos criterios de forma estricta, aunque algunos trabajos indican de manera bastante evidente la posible existencia de células madre adultas pluripotenciales.3,4 Las CM embrionarias son aquellas que se derivan de la masa celular interna al inicio del desarrollo embrionario en estado de blastocisto (7-14 días), y luego, tras múltiples divisiones celulares éstas dan origen a las CM adultas.5 (ver figura 1)

Biología de las Células Madre

Se han descrito diferentes tipos de células madre en la médula ósea: hematopoyéticas (HSC)2, mesenquimatosas (MSC)6,7 y recientemente las células progenitoras adultas multipotenciales o MAPCs8, de las cuales, las dos últimas no se tratarán en esta revisión.

Las células madre hematopoyéticas de médula ósea y de sangre periférica también son capaces de contribuir a la angiogénesis y vasculogénesis in vivo de tal forma que estas células no sólo contienen progenitores hematopoyéticos sino también células progenitoras endoteliales.

Las células madre mesenquimatosas, también denominadas células madre estromales (MSC) presentan distintos marcadores de superfície tales como SH2, SH3, CD29, CD44, CD71, CD90 y CD10621. Las MSC no expresan antígenos de superficie típicos de las HSC, como CD34, CD45 o CD14. Experimentos recientes han demostrado in vitro que las MSC son capaces de diferenciarse a tejidos mesodérmicos funcionales, como osteoblastos, condroblastos, en adipocitos y mioblastos esqueléticos9

La mayoría de las células madre, al igual que las demás células del cuerpo humano expresan proteínas en la membrana plasmática, cuya función es variada dependiendo del microambiente celular y de la función de la célula en cuestión. Es así como las CM hematopoyéticas en humanos expresan el antígeno CD34, una proteína integral de membrana de 90-120 kD, que también se expresa en progenitores comprometidos. Se ha sugerido que esta molécula funciona como regulador de la adhesión celular a las células del estroma del microentorno hematopoyético. La frecuencia de las células CD34 + en médula ósea se ha estimado entre 1-3% de las células mononucleadas y en sangre de cordón umbilical (SCU) oscila entre 0.2-1%.

Es interesante resaltar que su frecuencia en la SCU disminuye con la edad de gestación. Así, se ha observado que a las 17 semanas de gestación suponen el 11% de las células mononucleares, mientras que a las 38 semanas son el 1%, aproximadamente. Las células CD34+, tanto en médula ósea como en SCU constituyen una población muy heterogénea en la que se incluyen también progenitores hematopoyéticos.9,10

ha permitido obtener poblaciones celulares enriquecidas a partir de células más primitivas. Así la expresión del antígeno CD38 aumenta con la diferenciación. Esta es una proteína de membrana de 45 kD, cuya principal expresión se da en células plasmáticas, timocitos y células T activadas. Tan sólo entre 1-10% de las células CD34 + son CD38.

Las células madre hematopoyéticas se encuentran en la subpoblación celular CD34 + CD38 y L i n -. También expresan el antígeno CD133, el cual no se encuentra después de la diferenciación; el Thy-1 (CD90), de 25-35 kD que juega un papel importante en la activación de las células T; y además, tienen una baja o nula expresión de c-kit o receptor de la célula madre (CD117). El CD45, cuyo peso oscila alrededor de 220 kD, se expresa tras la diferenciación en los leucocitos principalmente y es importante en la transducción de señal vía tirosinfosfatasa.

La existencia de células madre adultas en distintos tejidos, incluyendo hematopoyético, neuronal, epidérmico, gastrointestinal, músculo esquelético, músculo cardíaco, hígado, páncreas o pulmón no admite controversia. Sin embargo, cada vez parece más evidente que las células madre adultas derivadas de estos órganos, no sólo pueden generar células maduras de dicho tejido sino también tejidos derivados de otras capas embrionarias, siendo el caso más típico el de las células madre hematopoyéticas capaces de diferenciarse a tejidos como hepatocitos11, músculo cardíaco12, endotelio13 o a tejidos derivados de las tres capas embrionarias (Figura 1). Este fenómeno, denominado plasticidad o capacidad de transdiferenciación de las células madre adultas, no está exento de controversia, ya que mientras algunos estudios lo apoyan, otros trabajos recientes cuestionan la existencia de una auténtica plasticidad de las células, justificando algunos de los hallazgos de versatilidad en función de fenómenos de fusión celular14,15,16 o incluso cuestionando abiertamente los resultados experimentales.17

Ante un daño tisular, por ejemplo un infarto agudo del miocardio (IAM), se ha comprobado que ocurre un aumento de CM en la zona lesionada, cuyo pico se da al sétimo día y que cubre tres eventos:

a) Movilización de células madre de la médula ósea

b) Anidamiento en el sitio dañado

c) Diferenciación en las células del tejido lesionado

Por lo tanto, cada uno de estos pasos pueden permitir una potencial herramienta terapéutica.1 El anidamiento de las células madre hacia áreas de tejido dañado podría potencialmente ocurrir por dos vías. Una hipótesis sugiere que la necrosis celular que sigue a un lesión tal como un infarto cardíaco podría causar la liberación de señales químicas que circulen e induzcan la movilización de las células madre de la médula ósea. El tejido lesionado podría expresar adecuados receptores o ligandos que faciliten el tráfico y la adhesión de las CM al sitio dañado en donde la iniciación de una cascada de diferenciación resulta en la generación de células de un adecuado linaje tisular.

Una hipótesis alternativa sugiere que las CM están continuamente circulando traficando en los diferentes tejidos, pero sólo en el momento de la agresión tisular éstas salen hacia la sangre y comienzan a infiltrarse en el sitio dañado. No se conocen del todo los factores que inducen que las CM se movilicen y aniden en el tejido dañado, pero entre los más estudiados hasta el momento, se encuentran el factor de células madre o c-kit, el receptor de la quimioquina CXCR4, el factor derivado de las células mesenquimatosas, factor estimulante de las colonias granulocíticas y el factor de crecimiento endotelial vascular, entre otros.

No se conocen del todo los factores que inducen que las CM se movilicen y aniden en el tejido dañado, pero entre los más estudiados hasta el momento, se encuentran el factor de células madre o c-kit, el receptor de la quimioquina CXCR4, el factor derivado de las células mesenquimatosas, factor estimulante de las colonias granulocíticas y el factor de crecimiento endotelial vascular, entre otros.

Las CM, las células de la cresta neural y las células de la línea germinal expresan el c-kit, un receptor tirosinacinasa. La migración de estas células durante el desarrollo embrionario podría ser regulado por el ligando de c-kit, es decir, el factor de células madre. El ARNm de este factor es expresado en el corazón fetal, neonatal, en los fibroblastos miocárdicos adultos y en macrófagos.

En teoría, el factor de células madre (SCF) podría proveer las señales para la migración de las células madre en respuesta a un daño miocárdico.

Se piensa que hay un insuficiente suministro de CM locales en el tejido para proveer la regeneración durante un infarto agudo del miocardio. Además, sin el aumento del número de las CM circulantes a través de la movilización por parte de las citoquinas, se favorece la cicatrización más que la regeneración. La intensa respuesta inflamatoria que inicia después de un IAM causa un acúmulo local de células mastoideas que son positivas para el CD117 (c-kit), por lo tanto, las CM podrían migrar localmente en respuesta a la secreción del SCF por parte de los macrófagos.18

El CXCR4 es importante para el tráfico y reclutamiento linfocitario en los sitios de inflamación como en el IAM. Parece que sirve como el receptor de una quimioquina y que junto a su ligando, el factor 1 de las células estromales (SDF-1), juega un rol importante en la vasculogénesis y la hematopoyesis. Se piensa que la disrupción entre la interacción SDF-1/CXCR4 provoca un aumento de los receptores CXCR4 en las CM CD34 y aumenta su migración en respuesta del SDF-1.18

El factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) también promueve la movilización de las CM, aunque por un mecanismo desconocido, ya que las células madre no presentan el receptor para el G-CSF. No obstante, se ha observado que pequeñas dosis de G-CSF pueden inducir un regulación hacia abajo de los niveles del SDF-1 en 24 h y por lo tanto, un aumento de la expresión del CXCR4 en las células hematopoyéticas.18

Por último, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y su receptor tipo tirosin cinasa, el Flk-1, también se han estudiado ampliamente en la proliferación y diferenciación de las células endoteliales y por ende, en la movilización de precursores hematopoyéticos.18

Ahora bien, ¿Cómo pueden las Células Madre diferenciarse en otros linajes de células?

La respuesta en parte no se ha contestado, pero existen pruebas que los progenitores hematopoyéticos multipotentes expresan bajos niveles de genes característicos para diferentes linajes y también diversos genes de receptores de citocinas; por consiguiente, tanto los mecanismos intríncicos como extrínsecos juegan un papel importante en la plasticidad de CM. Sin embargo, en última instancia el fenotipo de una célula está establecido y mantenido por combinaciones de factores de transcripción que regulan genes de tipos celulares específicos; es así, que se postula que el relativo exceso de un determinado factor de transcripción sobre otros puede guiar al desarrollo de determinado tipo celular a partir de una célula madre, en donde se suprimen y se activan determinados genes.

Dentro de los factores de transcripción más investigados en este proceso se encuentran el Pax-5, GATA-1 y 4, FOG-1, C/EBP, PU.1, E26, Maf-B, MEF-2, entre otros. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares de dichas moléculas se escapa a esta revisión y los lectores interesados son referidos a excelentes artículos sobre este tema.19

A pesar de los múltiples estudios publicados que sugieren la existencia de células madre adultas pluripotenciales o incluso de la capacidad de ciertas células madre de transdiferenciarse, existen importantes interrogantes e incluso nuevas evidencias científicas que han cuestionado la verdadera naturaleza de estos fenómenos de diferenciación. Quizás la pregunta fundamental radica en cuál es el posible mecanismo(s) que justifica las observaciones que hemos comentado. Cuatro serían las hipótesis que se discuten en la actualidad (Figura 3).

1- La mayor parte de los estudios publicados hasta el momento que sugieren la existencia de células madre adultas pluripotenciales no han sido capaces de demostrar esta potencialidad a nivel clonal, es decir, una única célula dando origen a dos poblaciones celulares diferentes. En este sentido es posible que muchas de las observaciones realizadas, correspondan realmente a la heterogeneidad de las células estudiadas, pudiendo existir diversas células madre en la misma población, cada una con distintas capacidades. En este sentido, sin embargo, si existen trabajos en los que se demuestra a nivel clonal, la potencialidad de las células madre identificadas.4,8

2- Varios trabajos recientes han demostrado que al menos algunas de las observaciones de pluripotencialidad podrían estar justificadas por procesos de fusión entre las células madre transplantadas y las células residentes7,9. El fenómeno de fusión se suele acompañar con la formación de células con características de ambas poblaciones fusionadas y generalmente con doble dotación cromosómica, lo que induce una desventaja proliferativa. La existencia del fenómeno de fusión es indudable y la pregunta que cabe hacer es si podría justificar todas las observaciones de pluripotencialidad realizadas hasta la fecha, lo cual parece poco probable, e incluso hasta qué punto este fenómeno puede ser ventajoso para la regeneración de un órgano o tejido16.

Algunos investigadores que están en contra del proceso de fusión celular alegan que si el evento es la fusión, la carga alta del contenido de ADN nuclear podría implicar inestabilidad genética y un potencial de replicación reducido. Por ejemplo, después de la oclusión de una arteria coronaria en roedores, la mayoría de las células en la región miocárdica que era abastecida por dicha arteria mueren en menos de 5 horas, no dejando células socias, es decir, células diferenciadas para el proceso de fusión. Si la fusión celular ocurre, los nuevos miocitos generados podrían tener un volumen celular mayor o igual a de 25000 μm3, pero de cualquier modo, el volumen de los nuevos miocitos alcanzan un máximo de 2500 μm3 y un mínimo de 200 μm3.

Aunque la fusión celular podría teóricamente explicar la colonización de los antígenos de superficie de células madre en los nuevos miocitos, esta no podría explicar la mejoría funcional asociada con la inyección o movilización de células madre. El mejoramiento de la función cardíaca requiere un incremento en el número de miocitos, no de la fusión de las células madre con preexistentes miocitos. Por último, más del 90% de los miocitos ventriculares residentes son binucleados y 6% son mononucleados. Inversamente, más del 90% de los nuevos miocitos son mononucleados y menos del 10% son binucleados.

Si la reconstitución miocárdica involucra fusión celular tiene relevancia clínica porque las células híbridas tienen un potencial de multiplicación limitado. Sería imposible formar millones de miocitos en el corazón infartado inyectando menos de 105 células derivadas de la médula ósea o por la movilización de dichas células por el uso de citoquinas o factores de crecimiento adecuados.

No obstante, la polémica que existe entre si el mecanismo que se da es la transdiferenciación o la fusión aún no termina.20

3- De igual forma, durante el proceso de clonación, el núcleo de la célula somática sufre un proceso de reprogramación, es posible que las células madre adultas, en determinadas circunstancias, puede desdiferenciarse para posteriormente diferenciarse hacia células de distinta estirpe.

4- Finalmente, es posible que en los tejidos del adulto persistan células madre indiferenciadas, remanentes de tejido embrionario con capacidad pluripotencial.

Regeneracion Miocárdica

También se han publicado recientemente trabajos que apoyarían la capacidad de las HSC de diferenciarse en células de músculo cardíaco. El grupo de Orlic y Anversa han demostrado, en un modelo de infarto de miocardio murino, que una inyección de células de médula ósea Lin- y c-kit+ (fenotipo de marcadores de superficie típico de HSC) en el corazón dañado, resulta de la colonización de estas células en más de la mitad del área infartada. Estas posibles HSC adquirieron un fenotipo característico de células de miocardio y contribuyen a la mejora y supervivencia de los animales5 al disminuir el remodelado ventricular.1,12 (Figura 4)

La contribución de las células madre adultas a la regeneración cardíaca ha sido sugerida en modelos de trasplante cardíaco en humanos. En un grupo de pacientes varones trasplantados con corazones de donantes mujer, el análisis de biopsias cardíacas permitió identificar que un porcentaje de entre el 7-10% de los cardiomiocitos provenían del propio receptor ya que en ellos se podía identificar el cromosoma Y15. Aunque el origen de dichas células no se pudo determinar, claramente estos hallazgos sugieren la capacidad de células adultas de diferenciarse a tejido cardíaco.21 Es necesario, sin embargo, establecer una nota de precaución en relación con muchos de los trabajos existentes en este campo y es que los resultados experimentales de ciertos trabajos no han podido ser reproducidos por otros grupos de investigación. Estas discrepancias pueden deberse a diferencias en los modelos experimentales, las técnicas de laboratorio o incluso al entusiasmo de los investigadores. A pesar de todos estos esfuerzos, ninguno de los estudios publicados hasta el momento demuestra que una única célula madre hematopoyética contribuya de forma robusta y funcional a la regeneración de un tejido distinto del hematopoyético y por tanto en sentido estricto no cumple los criterios necesarios para hablar de versatilidad. Cada uno de los trabajos mencionados pueden ser criticados en este sentido. Sin embargo, si tomamos los estudios de forma conjunta, sí se aportan evidencias de la existencia de HSC con estas características y potencialidades. Por ejemplo, Orlic et al. , ocluyeron la arteria coronaria izquierda y 5 horas después inyectaron las células madre. (Figura 5)

A los nueve días la presión telediastólica disminuyó 36% y disminuyó el remodelado ventricular, aunque también hubo células madre que manifestaron el fenotipo fibrótico.22 También se han realizado estudios con la movilización previa de CM con citoquinas. Por ejemplo, Kocher et al., estimularon 30 días antes de provocar infartos en ratas mediante la administración de G-CSF y VEGF; luego, tras la oclusión de la arteria coronaria inyectaron las células madre, dos días después se detectó el anidamiento de dichas células en el tejido miocárdico, 15 semanas después se encontraron nuevos vasos, disminución de células apoptóticas, el tejido infartado disminuyó de 36 al 12% y el gasto cardíaco mejoró de 26% al 48% con respecto a los controles.18 (Figura 6)

Con respecto a estudios en humanos, la mayoría no han sido randomizados, lo que supone una desventaja. No obstante, 6 pacientes a los cuales se les realizó un bypass coronario, Stamm et al., inyectaron 1,5 x 106 células autólogas mononucleares AC133+ tomadas de la médula ósea del paciente en la zona peri-infarto. A los 9-16 meses después de la cirugía, ninguno de los pacientes había experimentado arritmias ventriculares. Todos los 6 pacientes mostraron notable mejoría en la capacidad de ejercicio y mejoraron en la clasificación de la New York Heart Association, además de mejorar la fracción de eyección de un 37% a un 48%. Las pruebas de perfusión miocárdica también mostraron mejoría en 5 de 6 pacientes.

Strauer et al., realizaron un estudio no randomizado, en el cual tomaron 10 pacientes y les administraron células madre y fueron comparados con 10 pacientes control.1 Células madre autólogas extraídas de la médula ósea fueron inyectadas intracoronariamente de 5 a 9 días después de sufrir un IAM. El retraso en parte refleja el tiempo requerido para la aspiración, separación y cultivación de las células madre autólogas de médula ósea. (Figura 7)

Las células fueron administradas mediante infusiones de alta presión de 2 a 3 ml de una suspensión celular directamente en el sitio del infarto. A los 3 meses, los pacientes controles no mostraron diferencias estadísticamente en la función cardíaca o la perfusión. El grupo tratado tuvo una reducción en las dimensiones del infarto, como una mejoría en el movimiento de la pared ventricular del 30 al 12% y una reducción en la región del infarto con métodos de perfusión con talio. Aunque el volumen sistólico incrementó significativamente, la fracción de eyección permaneció sin mayores cambios. No se reportaron efectos adversos.23

Otros estudios arrojan resultados semejantes, pero en algunos casos fueron contradictorios.

Por lo tanto, y como se ha mencionado anteriormente, la administración de células madre puede realizarse por varios métodos, a saber:

1) Inyección intramiocárdica (Figura 5)

2) Inyección transendocárdica.

3) Inyección intracoronaria (Figura 7)

4) Endovenosa.

5) En el seno coronario.

No se sabe aún cual de éstas ofrece mayores ventajas para el paciente.24

Por otro lado, se han analizado algunas de las posibles limitantes a la extensión humana de los estudios en animales. Por ejemplo, las medidas del corazón murino no se comparan con las del humano, y por lo tanto, el número de células madre podría ser muy pobre para la regeneración del tejido miocárdico, ya que las dosis que se han usado van de 10 a 40 x 106, las cuales pareciera que no son suficientes.25 El hecho de utilizar factores estimulantes pre-infarto pareciera no aplicable a humanos, ya que no se sabe cuando una persona presentará un evento coronario agudo. No obstante, la aplicación de G-CSF e interleucinas en el momento del infarto se ha visto que también mejoran la función miocárdica, con el inconveniente de que también se elevan otras células como por ejemplo los leucocitos, cuyo aumento en el IAM se ha correlacionado con un peor pronóstico, quizá por un aumento en la respueta inflamatoria miocárdica.1 Las arritmias son efectos secundarios bastante frecuentes en corazones a los cuales se les ha administrado CM, y tal pareciera que los nuevos miocitos muestran mayor actividad espontánea, bajo dv/dt, prolongada duración del potencial de acción y fácilmente la inducción de una actividad proarrítmica por los tres mecanismos conocidos: la reentrada, el aumento de automaticidad o los focos ectópicos.26

A la vez, en un estudio con 14 ratas a las cuales se les administró CM postinfarto, en 4 de ellas (28,5%) se presentó una severa calcificación, lo cual amerita más estudios que comprueben dichos resultados.27

El futuro: pluripotencialidad y células madre no derivadas de la médula ósea.

La existencia de células madre en diferentes tejidos como el sistema nervioso central, hígado, corazón, piel y músculo no admite controversia. La visión tradicional de que órganos como el corazón o el sistema nervioso central no son capaces de regenerarse ya que carecen de células con potencial de proliferar y diferenciarse, ha sido superada. Sin embargo, por limitaciones de espacio, no vamos a entrar en detalle en los distintos tipos de células madre, sino que exclusivamente vamos a hacer una breve referencia a algunos estudios que indican la posibilidad de que células madre obtenidas de alguno de estos órganos tengan un mayor potencial del esperado, es decir que existan células pluripotenciales en estos órganos. Los argumentos tanto contrarios como a favor de la versatilidad de las células madre derivadas de tejidos adultos, que hemos mencionado en el párrafo anterior, son también válidos en este caso.

El grupo de Qu-Petersen y col. ha sido capaz de aislar diferentes poblaciones de células madre musculares murinas basándose en su capacidad de adhesión y proliferación. Estas células pueden mantenerse en cultivo durante más de 60 divisiones celulares sin anormalidades cromosómicas siendo capaces de diferenciarse in vitro e in vivo en endotelio, músculo, y células del linaje neuronal. Una vez más la crítica que los investigadores hacen es la ausencia de experimentos clonales que prueben que es una única célula y no una población heterogénea la causante del potencial diferenciador.

De forma casi continua aparecen nuevos estudios en los que se aíslan células madre a partir de tejidos adultos con capacidad multipotencial. Uno de los trabajos que más expectativas ha levantado sugiere que es posible aislar en el músculo cardíaco, células madre multipotenciales capaces de diferenciarse in vitro e in vivo a cualquiera de los tejidos necesarios para reconstituir un corazón dañado, esto es endotelio, músculo liso y músculo cardíaco.28,29 (Figura 8)

Incluso más sorprendente es el hecho de que dichas células son fácilmente identificables en el corazón gracias a la expresión de ckit junto con la ausencia de expresión de marcadores específicos de línea (c-kit+, Lin-). Por lo tanto, quizás ni siquiera se necesita inyectar células madre; sino más bien, estimular las que ya posee el organismo. Si estos resultados pudieran ser reproducidos por otros grupos tanto en animales así como en humanos, las perspectivas terapéuticas serían enormes.29,30,31

Conclusión

A pesar de todas las controversias existentes en este campo, no cabe duda de que la utilización de células madre en el futuro ha despertado unas enormes expectativas. Bien como materia prima para terapia regenerativa de enfermedades hasta ahora incurables como la enfermedad de Parkinson, distrofias musculares, diabetes y enfermedades cardíacas, o bien como vehículo de terapia génica, lo cierto es que sólo se ha empezado a imaginar las posibilidades terapéuticas de las células madre.

Desafortunadamente, el amplio campo de posibilidades abiertas por la terapia de células madre ha arrojado más preguntas que respuestas: ¿Cuál es la fuente ideal de células madre?, ¿Producirán los distintos tipos celulares beneficios en distintas situaciones?, ¿Cuántas células es necesario transplantar?, ¿Cuál será la vía más recomendable? ¿Será mejor la terapia celular en la fase aguda de infarto que en etapas crónicas?, ¿Cuál tipo de célula madre es mejor transplantar?, ¿Por cuáles mecanismos las células madre se anidan, sobreviven y se diferencian?, ¿Cuál es la vida media de los nuevos miocitos? ¿Qué tan seguro es este procedimiento? o ¿Qué papel jugarán los fármacos aunados a células madre?; quedando un gran número de preguntas no formuladas en esta revisión.

Sin embargo, es fundamental recordar que para conseguir que las células madre se trasformen en una realidad terapéutica es imprescindible continuar la investigación básica rigurosa, ya que la inclinación final de la eficacia de esta terapéutica en el manejo del infarto, tanto agudo como crónico, debería sustentarse en sólidos conceptos científicos y en los estudios clínicos randomizados que aseguren que la balanza se encuentra más desplazada hacia los beneficios que a potenciales perjuicios.

Bibliografía
1. Forrester JS, Price MJ, Makkar RR. Stem cell repair of Infarcted Myocardium:
an overview for clinicians. Circulation 2003;108:1139-1145.
2. Weissman IL, Anderson DJ, Gage F. Stem and progenitor cells: origins,
phenotypes, lineage commitments, and transdifferentiations. Annu Rev Cell
Dev Biol 2001; 17: 387-403.
3. Jiang Y, Vaessen B, Lenvik T, Blackstad M, Reyes M, Verfaillie CM.
Multipotent progenitor cells can be isolated from postnatal murine bone
marrow, muscle, and brain. Exp Hematol 2002; 30: 896-904.
4. Grant MB, May WS, Caballero S, Brown GA, Guthrie SM, Mames RN et al.
Adult hematopoietic stem cells provide functional hemangioblast activity
during retinal neovascularization. Nat Med 2002; 8: 607-612.
5. Korbling M, Estrov Zeev. Adult Stem Cell for Tissue Repair: a new therapeutic
concept?. N Engl. J Med 2003;349: 570-82.
6. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD et al.
Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Science
1999; 284: 143-147.
7. Asakura A, Seale P, Girgis-Gabardo A, Rudnicki MA. Myogenic specification
of side population cells in skeletal muscle. J Cell Biol 2002; 159: 123-134.
8. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-
Gonzalez XR et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from
adult marrow. Nature 2002; 418: 41-49.
9. Hao QL, Thiemann FT, Smogorzewska EM, Crooks GM. Extended long-term
culture reversals a highly quiescent and primitive human hematopoietic
progenitor population. Blood 1996; 88:3306-3313.
10. Hao QL, Shah AJ, Thiemann FT, et al. A functional comparison of CD34+
CD38 cells in cord blood and bone marrow. Blood 1995; 86: 3745-3753.
11. Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M, Reitsma M, Dohse M, Osborne L et al.
Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo.
Nat Med 2000; 6: 1229-1234

12. Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, Jakoniuk I, Anderson SM, Li B et al. Bone
marrow cells regenerate infarcted myocardium. Nature 2001; 410: 701-
705.
13. Krause DS, Theise ND, Collector MI, Henegariu O, Hwang S, Gardner R et
al. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived
stem cell. Cell 2001; 105: 369-377.
14. Terada N, Hamazaki T, Oka M, Hoki M, Mastalerz DM, Nakano Y et al. Bone
marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell
fusion. Nature 2002; 416: 542-545.
15. Ying QL, Nichols J, Evans EP, Smith AG. Changing potency by spontaneous
fusion. Nature 2002; 416: 545-548.
16. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M et al.
Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes.
Nature 2003; 422: 897-901
17. Wagers AJ, Sherwood RI, Christensen JL, Weissman IL. Little evidence for
developmental plasticity of adult hematopoietic stem cells. Science 2002;
297: 2256-2259.
18. Orlic D, Hill J, Arai AE. Stem Cell for Myocardial Regeneration. Circ. Res.
2002; 91:1092-1102.
19. Graf T. Differentiation plasticity of Hematopoietic cells. Blood 2002;
99:3089-3001.
20. Anversa P, Sussman M, Bolli R. Molecular Genetic Advances in Cardiovascular
Medicine: Focus on the Myocyte. Circulation 2004;109:2832-2838.
21. Laflamme MA, Myerson D, Saffitz JE, Murry CE. Evidence for cardiomyocyte
repopulation by extra cardíac progenitors in transplanted human hearts.
Circ Res 2002; 90: 634-640.
22. Wang JS, Shum-Tim D, Chedrawy E, et al. The coronary delivery ofmarrow
stromal cells for myocardial regeneration: pathophysiologic and therapeutic
implications. J Thorac Cardiovasc Surg. 2001;122:699 -705.
23. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al. Repair of infarcted myocardium
byautologus intracoronary mononuclear bone marrow cell transplantation
in humans. Circulation. 2002;106:1913-1918.
24. Perin EC, Geng YJ, Willerson JT. Adult Stem Cell Therapy in Perspective.
Circulation 2003;107:935-938.
25. Shake JG, Gruber PJ, Baumgartner WA, et al. Mesenchymal stem cell
implantation in a swine myocardial infarct model: engraftment and
functional effects. Ann Thorac Surg. 2002;73:1919 -1925.
26. Zhang YM, Hartzell C, Narlow M, Dudley S. Stem Cell-Derived Cardiomyocytes
Demonstrate Arrhythmic Potential. Circulation 2002;106:1294-1299.
27. Yoon YS, Seon J et al. Unexpected Severe Calcification After Transplantation
of Bone Marrow Cells in Acute Myocardial Infarction. Circulation
2004;109:3154-3157.
28. Chien KR. Lost in translation. Nature 2004;428:607-608
29. Mummery, C. Solace for the broken hearted?. Nature 2004;433:585-587.
30. Mathur A, Martin JF. Stem cells and repair of the heart. Lancet 2004;364:183-
192.
31. Lovel-Badge R. The future for stem cell researche. Nature 2001;414:88-91.
32. Szmitko PE, Fedak PW, Weisel RD, Stewart DJ, et al. Endothelial Progenitor
Cells: New Hope for the Broken Heart. Circulation 2003;107:3093-3100

Rafael Gutiérrez A*, Jorge Faerron A**, Leslie Arguello C***, Aiza Obando V****, Mauricio Vargas S*****, Adrián Suárez Z******

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Resumen

Niño de 11 años de edad con historia de dolor torácico intermitente de 6 meses de evolución y soplo cardíaco. El ecocardiograma mostró una masa tumoral en la válvula mitral con insuficiencia valvular moderada. Se intervino quirúrgicamente con resección extensa del tumor de la válvula mitral y de los músculos papilares al cual estaba adherido, se colocó una válvula mitral protésica. El diagnóstico patológico fue de mixoma de la válvula mitral. Este tumor es raro en la infancia, con una localización pocas veces descrita, de carácter benigno, pero potencialmente fatal.

Palabras claves: Tumores cardíacos, mixoma de la válvula mitral, cirugía

Abstract

An 11 year old boy came in with a 6 months history of intermittent chest pain and a cardiac murmur. An echocardiogram showed a mitral valve mass and mild insufficiency. He underwent an extensive resection of the mitral valve and its papillary muscles, since it was attached to them. A prosthetic mitral valve was implanted. The pathological report was mitral valve myxoma. This type of tumor is unusual during infancy, its location is seldom described, although benign in nature it is potentially fatal.

Introducción

Los tumores cardíacos en lactantes y niños son bien conocidos pero su frecuencia es rara. La mayoría de los tumores cardíacos son benignos y el más frecuente en la edad pediátrica es el rabdomioma. En los adultos el mixoma es el tumor benigno más frecuente del corazón, 75% de todos los mixomas son encontrados en el atrio izquierdo, 20% son de lado derecho y 5% en los ventrículos1,2, es muy raro encontrarlos en fetos y lactantes, y los casos reportados de mixomas en el grupo pediátrico se observan en niños mayores3. Antes de 1951 el diagnóstico de los tumores cardíacos solo se realizaba por autopsia con una incidencia estimada entre el 0,0017 y 0,19% en pacientes no seleccionados durante autopsia4. La apariencia histológica es benigna, de origen endocárdico, de células uniformes, pequeñas y poligonales, con núcleo redondo y poco citoplasma; generalmente se encuentran envueltas en un estroma mixomatoso5. Se ha reportado en la literatura que los tumores intraventriculares más frecuentes son los sarcomas, la presencia de un mixoma localizado en la válvula mitral y en el ventrículo izquierdo es excepcional3,6.

Presentación del caso

Paciente masculino de 11 años 7 meses de edad, conocido sano, sin antecedentes patológicos de importancia, el cual consultó por dolor torácico de 6 meses de evolución, tipo punzante, de corta duración y que cedía en forma espontánea, no se quejaba de palpitaciones, como único hallazgo patológico al examen físico fue la presencia de un soplo mitral grado 2/6. La radiografía de tórax fue normal, el electrocardiograma (ECG) mostró un ritmo sinusal, PR, QT, QTc normales, sin alteraciones en el ST, no arritmias ni hipertrofia ventricular. El Ecocardiograma (ECO) se reporta con leve dilatación de la aurícula izquierda (AI) el resto de cavidades cardíacas no muestra dilatación ni hipertrofia, la válvula mitral (VM) luce engrosada, en el extremo de la valva anterior en la cara ventricular se identifica una masa redondeada, pediculada y de bordes irregulares de 8 x 11 mm, la valva posterior también se encuentra involucrada con una masa más pequeña que la de la valva anterior; la masa se extiende hasta el músculo papilar de la valva anterior; con la apertura valvular el extremo de la masa de la valva anterior es móvil y se dirige hacia la AI (aurícula izquierda) (Figura 1,2,3), el Doppler color mostró una insuficiencia mitral moderada (IM) sin estenosis (Figura 4). El resto de las válvulas son normales.

La función del ventrículo izquierdo (VI) es normal. En el momento en que se programó la intervención quirúrgica el paciente se encontraba asintomático y sin repercusión hemodinámica. La cirugía consistió en resección total del tumor por vía transeptal, el aspecto macroscópico era mixomatoso (coliflor) con bordes irregulares que comprometía ambas valvas y se extendía hasta la parte distal de los músculos papilares (Figura 5,6), fue necesario realizar un reemplazo valvular, se le colocó válvula Sueter Carbomedics número 27. La evolución postoperatoria fue satisfactoria egresándose al quinto día post cirugía.

Estudio anatomo-patológico: El espécimen fue recibido en el departamento de Patología en una sola pieza que incluía el extremo distal de los músculos papilares, con sus respectivas cuerdas tendíneas y valvas de la mitral. Las valvas estaban remplazadas de forma subtotal por tejido lobulado blanquecino, brillante y firme que aparentaba comprometer algunas de las cuerdas tendíneas (Figura 7). No se observaron trombos ni áreas de exudado. Los cortes histológicos del tumor mitral mostraron células fusiformes, desprovistas de atípia esparcidas en matriz extracelular abundante y de características mixoides. La tinción PAS-alciano demostró el material mixoide. En la tinción de Verhoff se observaron muy escasas y focales fibras elásticas (Figura 8). La lesión tenía una vascularidad pobre y el recubrimiento endotelial era inconspicuo.

Discusión:

Los tumores primarios del corazón son una entidad poco frecuente7. El mixoma es uno de los tumores cardíacos más comunes en los adultos, pero su presentación en la niñez es un poco inusual y raramente es observado en menores de 15 años3. En una revisión de tumores cardíacos en la población pediátrica en un Hospital de Cleveland se reportó solo un caso de mixoma8. La etiología es desconocida, y en cuanto a la localización es excepcional diagnosticarlos en la válvula mitral, el ventrículo izquierdo o en la válvula tricúspide3,7,9. Entre los síntomas más frecuentemente descritos están los soplos, arritmias, cianosis, disnea, insuficiencia cardíaca y dolor torácico.4

El diagnóstico preciso y el sitio de inserción y la repercusión del tumor es determinado por el estudio ecocardiográfico, siendo este método la principal herramienta diagnóstica2,3,4. El tratamiento consiste en la resección del tumor y debe ser considerado como una urgencia quirúrgica debido a las embolias periféricas las cuales son favorecidas por su localización anatómica. El embolismo ocurre en el 30-40% de los pacientes. El sitio depende de la localización y de la presencia de un cortocircuito intracardíaco. Se ha documentado la capacidad de regeneración o recidiva del tumor hasta 11 años después de la resección del mixoma inicial, aunque el mecanismo de regeneración no es claro6. La recurrencia puede deberse a la resección inadecuada de tumor, implantación embólica del tumor primario, origen multicéntrico no diagnosticado y crecimiento de células pretumorales ya implantadas7.

En el caso de mixomas que involucran la válvula mitral y el VI queda claro que la escisión debe ser amplia, con todos los elementos involucrados con la finalidad de disminuir las recidivas y evitar la complicaciones potencialmente graves.

Bibliografía
1. Freedom RM, Lee KJ, Mac Donald C, Taylor G. Select aspects of cardiac tumors in
infancy and childhood. Pediatr Cardiol 2000; 21: 299- 316.
2. Isaacs H. Fetal and Neonatal Cardiac Tumors. Pediatric Cardiol. 2004; 25: 252-
273.
3. Almage C, Revillen L, Michardiere A, et al. Myxoma of the mitral valve in a child.
Apropos of an operate case. Arch Mal Coeur Vaiss. May 1980; 73 (5): 554-559.
4. Reiner K, Cardiac Myxoma, review article. N Engl J Med 1995; 333;24:1610-17.
5. Kirklin JW, Barrat- Boyes BG: Cardiac Surgery 2nd ed. Vol 2. New York: Churchill
Livinstone, 1993; 1635-1642.
6. Michael Yu- Chih, Ji Hung Wang, Shen- Feng Chao, et al. Cardiac Myxoma from the
Anterior Mitral Leftlet. Jpn Heart J. May 2003; 44 (3): 429-34.
7. Santibanez F, Attié F, Vargas J, Ramírez Samuel. Mixoma Interventricular Izquierdo.
Arch Cardiol Mex; Oct 2004; 74 (4): 290-294
8. Salle D, Spector ML, van Heeckeren DW, Patel CR. Primary pediatric cardiac
tumors: a 17 year experience. Cardiol Young 1999; 2: 155- 162.
9. Aguy M, Reyer M, Cobanoglu A. Tricuspid Valve in a Pediatric Patient: 10-Year
Follow-Up Alter Resection. Ann Thorac Surg, 1999; 67: 1803-1804.

Dr. Oswaldo Gutiérrez Sotelo*, Dra. Vivien Araya Gómez**, Dr. Enrique Faerron Angel§

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Introducción

Prevalencia e importancia de la fibrilación atrial

La fibrilación atrial es la taquiarritmia más frecuente, afecta al 5% de la población mayor de 65 años y al 9% de los mayores de 801. En más del 70% de los casos aparece como parte de la historia natural de diversas cardiopatías frecuentes, como la cardiopatía hipertensiva, la fase dilatada de la cardiopatía isquémica y en las valvulopatías, especialmente las que afectan a la válvula mitral. Con las diferentes intervenciones farmacológicas y no farmacológicas en estas cardiopatías se ha prolongado la vida de estos pacientes, incrementándose entonces su prevalencia. Por otro lado, en alrededor del 20-30% de los casos, no hay ninguna alteración estructural detectable con los métodos diagnósticos de rutina, caso en el cual se le denomina fibrilación atrial “solitaria” o “de corazón sano” (tabla 1).

Puesto que las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de morbimortalidad en el mundo y que esta taquiarritmia es usualmente parte de su historia natural, es imprescindible que todo médico esté bien familiarizado con un adecuado manejo de este importante problema de salud.

Historia natural

Si la condición que desencadena fibrilación atrial es aguda (como sobrecarga sistólica, isquemia miocárdica o trastorno metabólico) los episodios revierten en forma espontánea o por intervención médica en la medida que se resuelve el evento desencadenante. Por tanto, a este tipo de presentación se le denomina fibrilación atrial paroxística (tabla 1). Si por el contrario la taquiarritmia tiende a permanecer días o semanas después de su inicio, se denomina fibrilación atrial persistente pero es posible su reversión a ritmo sinusal. Finalmente, si se considera que no es reversible, se denomina permanente hecho que usualmente se asocia a un año o más de evolución de la taquiarritmia. Así, en la mayoría de cardiopatías crónicas con avanzado compromiso anatómico y funcional del miocardio, la fibrilación atrial usualmente es crónica1,2 (tabla 1).

Los pacientes con fibrilación atrial solitaria son más jóvenes comparativamente al grupo de pacientes cardiópatas, los episodios se presentan típicamente en forma paroxística y la mayoría de las veces revierte espontáneamente en menos de 48 horas.

La razón por la cual a mayor tiempo de evolución menor probabilidad de reversión se atribuye usualmente a la magnitud de los cambios anatómicos y funcionales como la dilatación del atrio izquierdo y sobrecarga de presión atrial izquierda.

También se han descrito cambios electrofisiológicos que siendo iniciados por la fibrilación atrial, perpetúan su presencia e incluso favorecen su perpetuación aún sin demostrarse cambios anatómicos macroscópicos. Estos incluyen cambios en la disminución del período refractario, pérdida de la adaptación a la frecuencia cardiaca y heterogeneidad del período refractario, modificación de las corrientes iónicas miocárdicas, todos llamados “remodelación eléctrica”2.

Consecuencias de la fibrilación atrial

Pueden ser hemodinámicas y trombogénicas. Hemodinámicamente, la elevada frecuencia cardíaca produce síntomas tales como palpitaciones, disnea (por aumento de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo) y lipotimia. El menor tiempo de llenado diastólico concomitante a la pérdida de la contribución atrial conduce a caída del gasto cardíaco que, en personas con reserva contráctil adecuada puede no ser clínicamente evidente o causar síntomas sutiles como intolerancia a ejercicio intenso. Con medidas terapéuticas que consigan disminuir la frecuencia cardíaca se revierten en gran parte esos síntomas.

Por otro lado, en personas con deterioro contráctil severo subyacente, estenosis mitral crítica o enfermedades con disfunción diastólica como la miocardiopatía hipertrófica, la aparición de fibrilación atrial es catastrófica, produciendo hasta edema agudo de pulmón, casos en los cuales debe revertirse rápidamente.

La otra consecuencia derivada de la pérdida de la contracción atrial mecánicamente eficiente es la estasis sanguínea, con el consiguiente riesgo de trombosis intracavitaria. Esto sucede al menos con 48 horas de evolución de la fibrilación atrial, por lo que después de ese período hay riesgo de embolia arterial o sistémica y de esto depende el manejo en la sala de urgencias (ver más adelante). La embolización ocurre más frecuentemente hacia vasos de cuello y sistema nervioso central con sus graves consecuencias (ataque vascular cerebral embólico). También ocurre en extremidades inferiores con obstrucción arterial aguda o a otros territorios vasculares. Es más probable que ocurra al momento de revertir la fibrilación puesto que teóricamente se reinicia una contracción atrial efectiva que podría favorecerla.

En estudios iniciales observacionales se determinó que el riesgo de embolia asociado a fibrilación atrial en presencia de una valvulopatía (especialmente mitral) es de 3 a 7 veces mayor que en los que no tienen esa condición, por lo que no se discute la indicación de anticoagulación con warfarina en este grupo de pacientes. En las otras cardiopatías que se acompañan de esta taquiarritmia, varios estudios randomizados3 también demostraron que disminuye el riesgo de embolización, notablemente en el subgrupo de alto riesgo. En la mayoría de estos estudios la edad mayor de 65 años, el antecedente de ataque vascular previo, la presencia de hipertensión arterial, diabetes, deterioro de la fracción de eyección (como índice de contractilidad del ventrículo izquierdo) y la presencia de insuficiencia cardíaca fueron predictores de embolia, por lo que estos son los factores que se utilizan clínicamente para establecer el riesgo de embolia en cada paciente3.

Pronóstico

Puesto que la fibrilación atrial es parte de la historia natural de las diferentes cardiopatías, su valor pronóstico independiente es relativo. En el curso de un infarto de miocardio, los episodios de fibrilación atrial paroxística indican mayor mortalidad porque indirectamente indican elevada presión telediastólica del ventrículo izquierdo por caída de la contractilidad, esto es, baja fracción de eyección, indiscutido índice pronóstico. Por otro lado, episodios paroxísticos en sujetos sanos, no tienen ninguna implicancia pronóstica a largo plazo. También es controversial el efecto en la sobrevida de la anticoagulación crónica puesto que si bien reduce significativamente el riesgo de eventos embólicos cerebrales, no modifica la historia natural de la cardiopatía que a la larga es la que determina el pronóstico.

Sí es relevante considerar la calidad de vida, tanto en el paciente cardiópata que está en riesgo de presentar descompensación de su insuficiencia cardíaca o de presentar un ataque vascular cerebral como el paciente joven físicamente activo en quien la aparición de estos episodios conlleva a necesidad de consultas en la sala de urgencias, tratamiento farmacológico crónico, limitación de su actividad física y discapacidad.

Manejo de la fibrilación atrial en la sala de urgencias

1. Reducir la frecuencia cardíaca

Desde el punto de vista antiarrítmico, siempre la primera medida farmacológica, después de corregir los factores reversibles (angina, hipertensión arterial, fiebre, dolor, trastorno electrolítico) será reducir la frecuencia cardíaca, independientemente de la duración de la fibrilación atrial. Para tal efecto deben utilizarse fármacos que incrementen la refractariedad normal del nodo atrioventricular pues de esta depende el pasaje de impulsos atriales que ocurren a elevadas frecuencias (usualmente 400 o 500 lpm) hacia el sistema His-Purkinge y finalmente a los ventrículos, que en un episodio agudo ronda usualmente los 130-180 lpm.

Los betabloqueadores (atenolol) y los calcioantagonistas (verapamil) por vía oral o intravenosa han demostrado ser eficaces para este fin, quedando la digoxina, de similar acción pero efecto menos potente, sólo para los casos en que se sospeche severa disfunción contráctil (tabla 2). También pueden combinarse entre ellos. El objetivo es disminuir la frecuencia ventricular a un rango deseable de 80-100 lpm, aunque no se produzca ninguna variación en la frecuencia atrial1. Queda claro que la primera prioridad no es revertir la fibrilación atrial sino reducir la frecuencia cardíaca. Esto se debe a que los fármacos que disponemos para revertirla (amiodarona y quinidina) tienen un efecto modesto y utilizarlos desde el inicio tampoco modificará mayormente la frecuencia ventricular (de hecho, la quinidina tiene efecto vagolítico y más bien puede elevarla) llevando a mayor deterioro hemodinámico o isquemia miocárdica secundaria. Además, con sólo bajar la frecuencia cardíaca se incrementa la posibilidad de reversión espontánea puesto que hay mayor tiempo de llenado y por ende gasto cardíaco y el atenolol y el verapamilo son también fármacos antihipertensivos y antisquémicos.

2. Reversión a ritmo sinusal

Aquí sí difiere el manejo entre los casos agudos (< 48 horas) o subagudos (> 48 horas, tabla 1).

En el agudo, una vez estabilizado el paciente, corregido los factores desencadenantes, reducido la frecuencia ventricular, aliviado las palpitaciones o los síntomas de insuficiencia cardíaca o isquemia miocárdica desencadenados por la elevada frecuencia ventricular, podemos plantearnos revertir la fibrilación. Esto puede hacerse luego de 24 horas de llevadas a cabo estas acciones iniciales y sólo con los que continúan en fibrilación, pues ya hemos mencionado que muchos revierten espontáneamente.

Hay dos estrategias para tal fin: administrar fármacos antiarrítmicos o programar una cardioversión eléctrica. Cualquiera de las dos puede llevarse a cabo sin riesgo de embolia arterial pues el tiempo de evolución de la fibrilación es menor de 48 horas. La eficacia es notablemente distinta entre ambas estrategias: la cardioversión eléctrica es mucho más efectiva pero requiere tener condiciones de soporte básico en caso se presente una complicación inusual como bradicardia extrema, depresión respiratoria u otras. Los fármacos de elección para revertir la fibrilación atrial son los de la clase I y la clase III (tabla 3). De la clase I-A disponemos de la quinidina que es efectiva pero causa diarrea y presenta riesgo moderado de torsión de puntas. Entre los de clase I-C, tanto la flecainida como la propafenona son las más eficaces (entre 60 y 80% de los casos) tanto por vía oral como intravenosa.

Entre los de clase III, la amiodarona, es menos efectiva, debe administrarse por vía intravenosa y requiere tiempo relativamente prolongado para valorar su efecto. Si embargo es la más efectiva para mantener el ritmo sinusal si se consigue revertir la fibrilación atrial (ver más adelante). El sotalol es de similar perfil. Hay nuevos antiarrítmicos de clase III como la ibutilida, azimilida y dofetilida que han demostrado eficacia y también tienen algún riesgo de torsión de puntas; no es necesaria entonces anticoagulación ni oral ni intravenosa puesto que no hay riesgo de trombosis ni embolia arterial por el corto tiempo de evolución. Sin embargo, si la historia clínica no es clara o no se puede documentar fehacientemente el inicio reciente de la taquiarritmia, mejor es enfocar al paciente como una fibrilación atrial subaguda (figura 1).

3. Terapia antitrombótica En el paciente subagudo (> 48 horas de evolución), si bien desde el punto de vista antiarrítmico el manejo inicial es idéntico al anteriormente comentado para los casos agudos, con más de 48 horas de evolución sí hay riesgo de trombosis y embolia por lo que la reversión a ritmo sinusal debe diferirse. Primero debe iniciarse terapia anticoagulante con warfarina por lo menos durante 3 a 4 semanas antes de plantear la reversión a ritmo sinusal (INR entre 2 y 3). La justificación de este tiempo de espera para revertirla es que se desea que la terapia anticoagulante permita la organización del trombo y reduzca las posibilidades de embolismo. Debe utilizarse heparina intravenosa (TPT 2-3 veces el valor basal) mientras se logra un nivel de anticoagulación oral adecuado, lo cual toma pocos días y se le da salida al paciente (figura 1).

Entonces, luego de ese período de tiempo puede programarse la reversión a ritmo sinusal. Aún en presencia de cardiopatía estructural puede intentarse una o dos veces revertir la fibrilación atrial, pero si observamos que el paciente recurre a los días o semanas tal vez sea el momento se calificar a este paciente como crónico y no intentar revertirla otra vez sino mantener su frecuencia cardíaca en límites normales y bajo un nivel adecuado de anticoagulación en forma permanente. Una vez revertido a ritmo sinusal, debe mantenerse la terapia anticoagulante al menos un mes pues en ese período se asume que se recupera plenamente la contractilidad atrial y se revierten los cambios electrofisiológicos (“remodelado eléctrico”) que ocasionó la fibrilación atrial2.

Ecocardiograma transesofágico (figura 1). Se ha demostrado que, en los casos en que no se quiera o no se pueda esperar 3 o 4 semanas para tomar la decisión de revertir al paciente, la demostración de ausencia de trombos intra-atriales mediante este procedimiento permite la realización de la cardioversión con muy bajo riesgo de embolia. Así que, aunque es una alternativa a la anticoagulación previa a la cardioversión, no está disponible en todos los centros ni a toda hora y no todos los pacientes tienen el mismo riesgo de embolización por lo que son elegibles para este abordaje los de menor riesgo4.

Manejo de la fibrilación atrial en el paciente crónico.

En el paciente que ha revertido a ritmo sinusal, los antiarrítmicos de clase III (amiodarona y con menos efectividad, sotalol) y Ios de clase I-A (flecainida, propafenona) son los indicados para evitar la recurrencia de la arritmia. La anticoagulación oral con warfarina debe mantenerse si están presentes uno o más de los ya mencionados factores de riesgo para tromboembolismo aún cuando el paciente se mantenga en ritmo sinusal por algún tiempo.

En pacientes con fibrilación atrial persistente se realizó un importante estudio que comparó dos estrategias terapéuticas: sólo controlar la frecuencia ventricular más anticoagulación crónica con warfarina versus revertir a ritmo sinusal y utilizar antiarrítmicos para prevenir su recurrencia. Sus puntos finales fueron mortalidad y calidad de vida. El estudio demostró que cualquiera de las dos estrategias tiene igual mortalidad y que buena parte de los que fueron revertidos a ritmo sinusal en el transcurso del estudio volvieron a presentar fibrilación atrial. El número de eventos embólicos cerebrales también fue similar. La mayor enseñanza del estudio es que en la población estudiada (mayores de 65 años y con factores de riesgo para tromboembolismo) no es mejor revertir a ritmo sinusal que controlar la frecuencia cardíaca y que todos, aún si revierten, deben permanecer anticoagulados5. Por supuesto, este resultado no se aplica a personas jóvenes, activas o en quienes los síntomas o la intolerancia al ejercicio podrían eliminarse revirtiendo la fibrilación atrial.

Para el paciente que persiste con fibrilación atrial y se lo considera crónico, se debe tener un adecuado control de la frecuencia cardíaca con betabloqueantes o verapamilo y anticoagulación crónica con warfarina (INR 2-3) por tiempo indefinido. En los pacientes con fibrilación atrial paroxística sin cardiopatía estructural no se recomienda tratamiento farmacológico crónico, en especial si los episodios son esporádicos, ni anticoagulación. Este es el subgrupo que tiene clara indicación para realizar ablación de la fibrilación atrial a nivel de venas pulmonares o del antro, a través de punción transeptal (ver más adelante).

Referencias
1. Fuster V, Ryden LE, Asinger RW, Cannom DS, Crijns HJ, Frye RL et al. Task
force report. ACC/AHA/ESC guidelines for management of patients with
atrial fibrillation. Eur Heart J 2001; 22: 1852-1923
2. Allessie MA, Boyden PA, Camm AJ, Kleber AG, Lab MJ, Legato MJ, Rosen MR,
Schwartz PJ, Spooner PM, Van Wagoner DR, Waldo AL. Pathophysiology and
prevention of atrial fibrllation. Circulation 2001;103: 769-777
3. Fang MC, Singer DE. Anticoagulation for atrial fibrillation. In: Haines DE Ed.
Atrial fibrillation. Cardiology clinics 2004; 22: 47-62
4. Klein AL, Grimm RA, Murray RD et al. Assessment of cardioversion
using transesophageal echocardiography. Use of transesophageal
echocardiography to guide cardioversion in patients with atrial fibrillation. N
Engl J Med 2001; 344 (19): 1411-20
5. The atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management
(AFFIRM) investigators. A comparision of rate control and rhythm control in
patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2002; 347: 1825-33

Tratamiento no farmacológico de fibrilación atrial.

Actualmente existen varias opciones de tratamiento no famacológico para los pacientes con FA que son refractarios al manejo convencional, dentro de las cuales tenemos las siguientes:

Ablación con radiofrecuencia del nodo AV: Esta técnica es muy útil para el control de la respuesta ventricular en pacientes que persisten con FC muy altas a pesar de antiarrítmicos o cuando estos no se pueden utilizar por sus efectos secundarios. Consiste en interrumpir permanentemente la conducción a través del nodo AV, aplicando radiofrecuencia sobre el mismo nodo, de tal forma que se produzca un bloqueo AV completo.

Por supuesto, se requiere además de la colocación de un marcapaso permanente con respuesta en frecuencia (VVIR). De este modo, aunque la FA persiste, la respuesta ventricular no depende de ella, sino de la programada en el marcapasos. El paciente en estas condiciones ya no requiere de antiarrítmicos, pero sí de anticoagulación.

Ablación con radiofrecuencia de la FA: Esta técnica se utiliza para restaurar el ritmo sinusal y mantenerlo, por medio de la ablación del foco productor de la FA. Se utiliza con poca, frecuencia, ya que la FA de foco único es rara, generalmente se trata de la forma “solitaria” cuyua presentación es paroxística y en la que el foco suele estar a nivel de la salida de las venas pulmonares y desembocadura de venas cavas, algunos investigadores consideran que más bien son focos productores de taquicardia atrial y que esta a su vez favorece la aparición de la FA. El candidato ideal para la ablación focal es aquel que presenta la FA en forma paroxística, sin enfermedad cardíaca estructural, con extrasístoles supraventriculares frecuentes, con fenómenos de ondas P sobre la T, presencia de cortos episodios de FA, flutter atrial y taquicardia atrial, refractarios a tratamiento médico.

Procedimientos quirúrgicos: El más conocido es el procedimiento MAZE, el cual consiste en realizar lesiones lineares múltiples en ambos atrios, en sitios específicos, con el fin de aislar los frentes de onda que producen los circuitos de reentrada, con extirpación de ambas orejuelas. Se han reportado éxitos de 84 a 93% para la reversión a RS incluso en FA crónicas. Generalmente este procedimiento es concomitante a cirugías de reemplazo valvular mitral, aunque en algunos casos puede ser la indicación primaria de la cirugía.

Desfibrilador atrial: Los cardiodefibriladores implantables a nivel ventricular para la prevención de muerte súbita ya se utilizan ampliamente an la práctica clínica. A nivel atrial los desfibriladores aún están bajo investigación, aunque existen estudios que avalan su utilidad.

Estimulación con marcapasos para prevenir la recurrencia de FA: Desde hace varios años existen datos que sugieren que la estimulación únicamente a nivel ventricular (VVI) se asocia con una mayor incidencia a largo plazo de FA y fenómenos embólicos, que cuando se estimulan también los atrios (AAI o DDD).

También hay evidencia de que algunos pacientes con FA paroxística tienen retrasos en la conducción intraatrial, de modo que la resincronización de la despolarización atrial puede tener un efecto positivo en este grupo. Los pacientes con FA vagalmente mediana (que se presenta durante el sueño cuando el tomo vagal predominante enlentece la FC) y que es refractaria al tratamiento médico, pueden beneficiarse con el uso de marcapasos atriales programados a frecuencias rápidas (90 lpm).

Recientemente hay datos que indican que la estimulación en 2 sitios atriales (atrio derecho alto y posterior a la desembocadura del seno coronario), puede reducir aún más la recurrencia de la FA. Sin embargo, son necesarios los resultados de algunos estudios multicéntricos prospectivos (PASE, MOST, CTOPP)1 que actualmente se están llevando a cabo para establecer cual es la mejor opción de estimulación con marcapasos en estos pacientes.

Bibliografía
1. Cannom D. Atrial fibrillation: non pharmacologic approaches. Am J
Cardiol 2000; 85:25D-35D.

Dra. Vivien Araya Gómez

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El trazo que a continuación se presenta corresponde a un electrocardiograma de 12 derivaciones de un paciente de 50 años de edad, con dolor torácico y febrícula, antecedente de un cuadro gripal 10 días antes.

Con respecto a este registro seleccione las opciones correctas:

A) Presenta datos de repolarización precoz en las precordiales.

B) La elevación del segmento ST en las precordiales puede corresponder a cambios causados por una pericarditis viral.

C) Los cambios en el segmento ST en las precordiales son compatibles con un Síndrome de Brugada.

D) El electrocardiograma corresponde a un infarto agudo del miocardio. E) Ninguna de las anteriores.