Créditos

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Carta del editor

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Carta del editor Fundador

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Presentación del nuevo Editor en jefe de la Revista Costarricense de Cardiología. Dr. Mario O. Speranza. Director de la Clínica de Insuficiencia Cardíaca. Hospital Clínica Bíblica. San José, Costa Rica.

III Congreso Nacional de Cardiología y Premio Nacional de Investigación Cardiológica.

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Cierre percutáneo del conducto arterioso persistente con el dispositivo desprendible de Cook. Experiencia de 7 años en el Hospital Nacional de Niños. Castro-Sancho JI, Alfaro-Ramírez A, Castro-Bermúdez A, Gutiérrez-Álvarez RA, Yong-Piñar B, Faerron-Angel J, Mas-Romero C. Servicio de Cardiología, Hospital Nacional de Niños, C.C.S.S., San José, Costa Rica.

Evaluación de la calidad de la atención en Hipertensión Arterial (HTA) en Costa Rica. Jaime E. Tortós Guzmán*, Lidieth Carballo Quesada+, María de los Angeles Alvarado Rosales+, José Miguel Angulo Castro+, María del Carmen Oconitrillo Gamboa+, Olga Segura Cárdenas+, Nelly Zúñiga Méndez+. *Servicio de Cardiología. Hospital San Juan de Dios, C.C.S.S., San José, Costa Rica.+Ministerio de Salud.

Seguridad y Eficacia del Stent Coronario Driver® en el Manejo del Síndrome Coronario Agudo en el Servicio de Hemodinamía - Hospital México. Dr. Geiner Diaz Picado; Dr. Geiner Diaz Picado*. *Servicio de cardiología, Hospital México, C.C.S.S., San José, Costa Rica.

Enfermedad de Chagas en pacientes con Miocardiopatía Dilatada Idiopática en Costa Rica. Dr. Oswaldo Gutiérrez Sotelo*, Dr. Luis Romero Triana, Dra. Lidieth Esquivel Alfaro, Dr. Gerardo Vásquez Torres, Dr. Erick Bogantes Pereira, Dra. Silvia Molina Solís**, Dra. Nidia Calvo Fonseca***. *Escuela de Medicina, Cátedra de Fisiopatología y Medicina, **Cátedra de parasitología, Universidad de Costa Rica, ***Instituto Costarricense de Investigación y Enseñanza en Nutrición y Salud (INCIENSA).

Revisiones

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Cardioprotección mediada por canales de potasio dependientes de ATP. Dr Fernando Zeledón S.a, Dr Orlando Morales M.a, Dr Edgar Méndez J.b, Dr Eduardo Induni L.c, Dr Oswaldo Gutiérrez S.d. aDepartamento de Fisiología, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED), Sabana Oeste, San José, Costa Rica. bCátedra de Cirugía, Hospital México, UCIMED, San José, Costa Rica. cCátedra de Cirugía, Hospital México, Universidad de Costa Rica (UCR), San José, Costa Rica. dCátedra de Fisiopatología, Hospital México, UCIMED y UCR, San José, Costa Rica.

19 Insuficiencia cardíaca aguda descompensada: Un enfoque actualizado. Dr. Mario O. Speranza. Director de la Clínica de Insuficiencia Cardíaca. Hospital Clínica Bíblica. San José, Costa Rica.

Casos Clínicos

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Doble vena cava superior: a propósito de 3 casos. Dr. Elliott Garita Jiménez*, Dr. Bayardo Robelo Pentzke, Dr. Rodrigo Chamorro Castro Dr. Carlos Salazar Vargas. *Servicio de Cirugía de Tórax y Cardiovascular, Hospital Rafael Ángel Calderón Guardia, C.C.S.S., San José, Costa Rica. 28

Taponamiento cardíaco por hipotiroidismo: descripción de 2 casos. Dr. José Rafael Rojas-Solano*, Dra. María Claudia Peláez-Gil*, Dr. Francisco Jiménez-Bolaños**. *Residente de Medicina Interna. **Asistente de Medicina Interna. Hospital México, C.C.S.S., San José, Costa Rica. 31

Síndrome de Marfán. Gerardo Vasquez Torres, Oswaldo Gutiérrez Sotelo. Servicio de cardiología, Hospital México, C.C.S.S., San José, Costa Rica.

Electrocardiograma del Mes

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Dra. Vivien Araya Gómez. Centro Cardiológico Integral, San José Costa Rica.

Calendario de eventos

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Normas de publicación

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Indice de Autores y Temas

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Como nuevo Editor en jefe de la Revista Costarricense de Cardiología es un honor para mí asumir esta tarea, la cual representa un gran reto personal y profesional considerando el excelente nivel científico e independencia que ha adquirido esta publicación en el área Centroamericana y del Caribe.

La destacada gestión del Dr. Mario Speranza Sánchez, Editor en jefe saliente, el Co-editor en jefe, el Dr. Carlos Salazar y el grupo de distinguidos miembros nacionales e internacionales del comité editorial han permitido que esta publicación se consolide académicamente y se distribuya en varios países de la región lo que nos motiva a continuar en esta tarea.

Este medio constituye un aporte de nuestra comunidad cardiológica al desarrollo del país como un instrumento más de promoción de la investigación científica, cada vez más relevante en el competitivo mundo globalizado. Aunque la investigación clínica aún es incipiente en nuestro medio y pese a las restricciones existentes, el entusiasmo y la calidad profesional de los autores es el motor de la excelencia que todos queremos.

El principal objetivo de la revista para el 2006 es un mayor alcance a nivel de médicos generales e internistas y para quienes la sección de guías nacionales está especialmente dirigida. Además, se reforzará la inclusión de temas de revisión o trabajos originales en ciencias básicas aplicadas a la cardiología. Son bienvenidas todas las sugerencias y comentarios con respecto a los trabajos publicados o en proyecto. En nombre mío y de los colegas del comité editorial, invitamos una vez más a los autores e investigadores a seguir siendo parte integrante de la Revista Costarricense de Cardiología.

Dr. Oswaldo Gutiérrez Sotelo
Editor en Jefe
Revista Costarricense de Cardiología

Con alegría y satisfacción les presento al nuevo Editor en jefe de la Revista Costarricense de Cardiología el Dr. Oswaldo José Gutiérrez Sotelo, médico especialista en cardiología y sub-especialista en electrofisiología, con estudios de pre-grado en su país natal, Perú, y de post-grado en la República Argentina, en la Fundación Favaloro y en la Universidad de Buenos Aires. Actualmente es profesor de pre-grado en la Facultad de Medicina de la Universidad de Costa Rica y en la UCIMED, autor de múltiples trabajos de investigación en su campo, reconocido como el editor asociado nacional de la Revista Costarricense de Cardiología más prolífico en el año 2004, autor de dos libros y con una importante experiencia editorial.

Sin duda el Dr. Oswaldo Gutiérrez cuenta con las credenciales suficientes para desempeñarse en esta importante labor, pero más allá de su bagaje científico está su compromiso con la docencia y la investigación de Costa Rica, lo ha demostrado con creces antes y lo demostrará también ahora al mando de esta prestigiosa publicación científica que ha sido reconocida a nivel nacional e internacional, que forma parte del proyecto Scielo de la O.P.S. donde solo están incorporadas las mejores revistas científicas de Latinoamérica y se encuentra a texto completo y gratuito en internet desde septiembre de 1999, año en que fue fundada.

Sin embargo, es necesario recordarle a los lectores, el papel preponderante del resto del Cuerpo Editorial y de todos los médicos interesados en aportar su valiosa experiencia para su edición y publicación, ya que sin ellos este esfuerzo sería inútil, además de las empresas farmacéuticas involucradas en investigación y otras relacionadas con la medicina cardiovascular que con sus pautas publicitarias hacen posible la impresión y distribución de esta revista.

Le auguramos al Dr. Gutiérrez éxito durante su función como Editor en jefe y nos comprometemos a apoyarlo constantemente mientras dure en su cargo, con el aporte de material científico actualizado, de alta calidad científica y de utilidad para los médicos de Costa Rica y el área de Centroamérica y Caribe, entendiendo que con hechos y no solo con palabras se construyen realidades.

Dr. Mario O. Speranza
Editor Fundador y Editor en jefe 9/1999 - 9/2005
Revista Costarricense de Cardiología

Presentación

Los resúmenes de los trabajos de investigación aquí presentados son los cuatro primeros lugares obtenidos con base a la calificación del jurado de trabajos libres durante el III Congreso Nacional de Cardiología, llevado a cabo los días 5,6 y 7 de Octubre del 2005. Este jurado estuvo conformado por la Dra. María Paz León Bratti, inmunóloga, editora en jefe de Acta Médica Costarricense, el Dr. Adriano Arguedas Quesada, médico pediatra e infectólogo y el Dr. Carlos Brenes Pereira, cardiólogo de amplia trayectoria científica en el país.

Los trabajos abarcan temas variados e interesantes, tienen en general, grupos grandes de pacientes, son prospectivos y reflejan el buen nivel académico, la cobertura de servicios de salud y la tecnología actualizada que tenemos disponible en el país. Sin embargo, tenemos aún mucho camino por recorrer en lo que se refiere a la investigación clínica dentro de la educación médica, sobretodo en el nivel de postgrado, una mayor producción de trabajos de investigación por los servicios de cardiología, tanto públicos como privados, incluyendo la integración de las ciencias básicas a la práctica clínica habitual y participación en registros y estudios multicéntricos.

La sesión de presentación oral de trabajos libres durante el congreso resultó muy interesante, las preguntas y comentarios de los asistentes fue una experiencia enriquecedora tanto para ellos como para los expositores. Esta y otras actividades similares deben ser motivo de estímulo para lograr los objetivos académicos mencionados.

Castro-Sancho JI,* Alfaro-Ramírez A, Castro-Bermúdez A, Gutiérrez-Álvarez RA, Yong-Piñar B, Faerron-Angel J, Mas-Romero C.

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Resumen

El conducto arterioso persistente (CAP) pequeño a moderado puede ser ocluido con seguridad por vía percutánea, utilizando una amplia gama de dispositivos disponibles en el mercado. Este estudio evalúa nuestra experiencia utilizando el dispositivo desprendible de Cook para cierre del CAP en el Hospital Nacional de Niños, San José, Costa Rica.

Fueron incluidos 224 pacientes consecutivos a quienes se les intentó el cierre del CAP de forma percutánea y de manera ambulatoria entre 1998 y 2005. Todos los CAP fueron abordados retrógradamente a través de la arteria femoral. Los dispositivos fueron seleccionados de acuerdo al diámetro mínimo y morfología del CAP. Los dispositivos fueron liberados después de asegurar su posición y estabilidad. Se les realizó un control ecocardiográfico a las 24 horas y durante las citas de control a la semana y al 1, 6, 12 y 24 meses posteriores al cierre del CAP. Se realizó una angiografía y ecocardiografía transesofágica con Doppler color en todos los pacientes, inmediatamente después del procedimiento, a fin de evaluar el cierre del conducto arterioso.

Hubo 209 casos exitosos, 136 (65.1%) mujeres y 73 hombres. La edad promedio fue 3.5 ± 4.5 años (rango, 0.35-52.8 años). El peso promedio fue 10.9 Kg. El diámetro promedio del conducto fue 2.5 mm (rango, 1.0 a 4.5 mm). Doscientos cuatro pacientes requirieron de un único procedimiento para lograr el cierre, 4 casos requirieron 2 procedimientos y uno requirió de 3 visitas a la sala de cateterismo. La tasa de cierre fue de 90.2, 95.1 y 96.8% al mes, 6 y 12 meses respectivamente. El tiempo promedio de seguimiento fue de 25.6 meses. Treinta y siete pacientes (17.7%) tenían síndrome de Down. Las complicaciones ocurrieron en 9 pacientes (4%). Experimentamos 8 embolizaciones del dispositivo (3.6%) y 2 casos de hemólisis.

El cierre del CAP con dispositivos desprendibles es seguro y efectivo en defectos pequeños, logrando la oclusión total en la mayoría de los casos a los seis meses con una baja incidencia de complicaciones.

Jaime E. Tortós Guzmán*, Lidieth Carballo Quesada, María de los Angeles Alvarado Rosales, José Miguel Angulo Castro,
María del Carmen Oconitrillo Gamboa, Olga Segura Cárdenas, Nelly Zúñiga Méndez.

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Objetivo: Evaluar la calidad del proceso de atención integral a las personas con HTA que se brinda en los servicios de salud en Costa Rica.

Material y métodos: Se utilizó una metodología de trazadora, desarrollada para HTA, para evaluar la calidad de la atención, constituida por plantillas:

1. Expediente clínico;

2. Entrevista a personas hipertensas;

3. Encuesta de conocimientos, aptitudes y prácticas dirigida al personal de salud.

Resultados:

De septiembre del 2004 a diciembre del 2004 se evaluaron 2007 expedientes de salud, 665 personas hipertensas y 161 prestatarios (Asistentes técnicos de atención primaria, personal de enfermería y médicos) en las 9 Regiones del Ministerio de Salud. El 56% de los prestatarios evaluados definió correctamente HTA y el 58% tuvo conocimiento de la clasificación por grados de severidad. Se encontró un 47% de las personas hipertensas con clasificación de riesgo, de las cuales, un 18% correspondió al riesgo A, 35% al riesgo B y 47% al riesgo C. En el 90% de las personas hipertensas se prescribió tratamiento farmacológico y un 95% de ellas refirió estar tomando el tratamiento. El 46% de las personas hipertensas alcanzaron la meta de tratamiento (<140/90), y un 22% de personas hipertensas diabéticas, la meta de <130/80. Un 33% de las personas hipertensas presentaron diabetes y en el 34%, se identificó daño a órgano blanco o una enfermedad cardiovascular clínicamente detectable.

Conclusiones:

Los resultados de la evaluación de la trazadora de HTA permite visualizar la calidad de la atención en HTA en el país y compararnos con otras naciones que cuentan con estos indicadores. En cuanto a la evaluación del conocimiento de los prestatarios, se encontraron porcentajes menores del 60%. En las personas hipertensas se encontraron porcentajes elevados en el grupo de riesgo C, con diabetes y con daño a órgano blanco. El cumplimiento del tratamiento y el control de la HTA fueron aceptables.

Dr. Geiner Diaz Picado*

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Introducción

Cada vez se manejan más pacientes con síndrome coronario agudo y con técnicas cada vez más especializadas. En nuestro medio no hay datos de incidencia de estos eventos y de su manejo terapéutico intervencionista coronario con stents. El stent Driver® es un stent con aleación de cromo cobalto, montado sobre un balón semicomplaciente, características que la dan un perfil de baja reestenosis.

Objetivos

1. Evaluar el éxito primario de la intervención coronaria con stent Driver®.

2. Evaluar la incidencia de eventos cardíacos adversos mayores durante el período de seguimiento en estos pacientes.

3. Evaluar la reaparición de isquemia miocárdica por métodos no invasivos e invasivos indicativos de reestenosis.

Materiales y métodos

Es un estudio retrospectivo en el que se incluyeron pacientes del servicio de cardiología del Hospital México con síndrome coronario agudo. Estos fueron llevados a la sala de hemodinamia en el período comprendido entre febrero del año 2004 a setiembre del mismo año y recibieron al menos un stent coronario Driver®. Los pacientes fueron seguidos por un período entre 12 y 20 meses mediante consulta externa y llamadas telefónicas. A todos se les realizó prueba de esfuerzo después del procedimiento y si ésta daba evidencia de isquemia miocárdica residual, la indicación era repetir la angiografía coronaria. Todos los pacientes recibieron clopidogrel 4 días antes y 3 meses después del procedimiento, tirofiban 12 horas antes de procedimiento y hasta 24 horas después y aspirina en forma indefinida

Resultados

Se incluyeron 105 pacientes a los que se les realizó angioplastía coronaria colcándose 126 stents Driver® (promedio 1.2% stents/paciente). Esta cifra fue el 32% de todos los procedimientos terapeúticos realizados en el servicio durante ese período. El 98% de los procedimientos se efectuaron con técnica de stent directo con impactación a 14 atmósferas por un máximo de 5 segundos en arteria nativa con enfermedad de “novo”. Los diámetros del vaso tratado oscilaron entre 2.25 a 3.5 mm, y la longitud de las lesiones osciló a entre 12 a 30 mm. Las lesiones en su mayoría fueron tipo BII y C. Todos los pacientes (100%) presentaron éxito primario inmediatamente después del procedimiento. Ningún paciente presentó eventos adversos mayores.

Seguimiento

Ningún paciente presentó evento adverso mayor durante el período de seguimiento. Se efectuaron 30 angiografías de control (28,5%) en todo el grupo, 10 de ellas dentro de los 180 días de la angioplastía y 20 dentro de los 365 días, indicadas por la reaparición de angina o por evidencia de isquemia en la prueba de esfuerzo (5 pacientes). A 80 pacientes (76.1%) se les realizó prueba de esfuerzo dentro de los 6 meses de realizada la angioplastía, resultando anormal en 5. Ninguno de estos presentó reestenosis del stent en la coronariagrafia. Solamente 7 pacientes (8%) no recibieron clopidrogel en los 3 meses siguientes al procedimiento.

Conclusiones

1. El éxito primario de la angioplastía utilizando stent coronario Driver® es del 100%.

2. Ningún paciente presentó un evento adverso mayor con esta técnica.

3. La reaparición de isquemia miocárdica en pacientes tratados con esta técnica es poco frecuente cuando son valorados ergométricamente y con seguimiento clínico.

4. En los pacientes valorados con angiografía, no hubo restenosis a los 12 y 20 meses.

Material y métodos: Se seleccionaron prospectivamente pacientes con diagnóstico clínico y ecocardiográfico de miocardiopatía dilatada, con bloqueo atrioventricular o intraventricular documentados y con arritmia ventricular compleja, excluyéndose a aquellos en quienes hubiera uno o más factores causales como por ejemplo, enfermedad arterial coronaria o cardiopatía hipertensiva. Mediante consentimiento informado, se les realizó estudio serológico con técnica cualitativa de ELISA utilizando antígenos obtenidos por técnica de ADN recombinante. Los casos positivos se reconfirmaron al menos una segunda vez.

Dr. Oswaldo Gutiérrez Sotelo*, Dr. Luis Romero Triana, Dra. Lidieth Esquivel Alfaro, Dr. Gerardo Vásquez Torres,
Dr. Erick Bogantes Pereira, Dra. Silvia Molina Solís**, Dra. Nidia Calvo Fonseca**

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Introducción:

En Costa Rica no hay datos sobre la prevalencia de la enfermedad de Chagas en su fase crónica, la cual cursa con miocardiopatía dilatada, bradiarritmias y taquiarritmias ventriculares.

Material y métodos:

Se seleccionaron prospectivamente pacientes con diagnóstico clínico y ecocardiográfico de miocardiopatía dilatada, con bloqueo atrioventricular o intraventricular documentados y con arritmia ventricular compleja, excluyéndose a aquellos en quienes hubiera uno o más factores causales como por ejemplo, enfermedad arterial coronaria o cardiopatía hipertensiva. Mediante consentimiento informado, se les realizó estudio serológico con técnica cualitativa de ELISA utilizando antígenos obtenidos por técnica de ADN recombinante. Los casos positivos se reconfirmaron al menos una segunda vez.

Resultados

De aproximadamente 20,000 pacientes/año de la consulta externa del Servicio de Cardiología del Hospital México, unos 500 se presentan con el diagnóstico de miocardiopatía dilatada. Excluidos los pacientes con causa conocida, desde febrero del 2004 hasta agosto del 2005 se reclutaron 67 pacientes, 37 hombres y 30 mujeres, con edades entre 13 y 87 años (promedio 48) de los cuales la mayoría (49 ó 73%) tenían miocardiopatía dilatada idiopática con una fracción de eyección promedio de 28,8%; 15 (22%) se incluyeron por bloqueo atrioventricular y 3 (5%) por arritmia ventricular compleja.

Resultaron positivos 5 pacientes, 3 con miocardiopatía dilatada, uno con bloqueo atrioventricular completo y uno con arritmia ventricular compleja. Cabe anotar que sólo uno de los 3 pacientes dilatados (y el único de todo el grupo) tiene el electrocardiograma característico de la fase crónica en la enfermedad: bloqueo AV de primer grado, bloqueo completo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo. El paciente con arritmia ventricular compleja (29 años) es de muy difícil manejo antiarrítmico. No hubo ninguna otra diferencia clínica destacable con respecto al resto del grupo. Una paciente procede de Nicoya, otro de Heredia, dos de Nicaragua y en uno no se pudo determinar su procedencia.

Conclusión:

Aunque la prevalencia de miocarditis chagásica crónica es relativamente baja entre pacientes cardiópatas, es la primera vez que se documenta clínica y serológicamente en el país. Predomina la afectación miocárdica pero también hay casos con bloqueo atrioventricular y arritmia ventricular compleja.

Resumen

La mitocondria juega un rol central en el mantenimiento del metabolismo del cardiomicito durante los fenómenos de isquemia y reperfusión. Esta “cardioprotección” parece estar ligada a la apertura de canales de potasio dependientes de ATP en la membrana mitocondrial, la que evita la apertura del poro transicional de permeabilidad (MPTP), la sobrecarga de calcio y la pérdida del volumen del espacio intermembrana mitocondrial, previniendo la muerte celular por necrosis o apoptosis. Diversos estudios clínicos sustentan el uso prometedor de fármacos que abren estos canales de potasio y que podrían ser una nueva arma terapéutica contra la enfermedad isquémica y sus consecuencias.

Palabras clave: Preacondicionamiento isquémico; canales de potasio mitocondriales y sarcolémicos; sobrecarga de calcio; estrés oxidativo; apoptosis, poro transicional de permeabilidad mitocondrial.

Dr Fernando Zeledón S.A, Dr Orlando Morales M.A, Dr Edgar Méndez J.B, Dr Eduardo Induni L.C, Dr Oswaldo Gutiérrez S.D.

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Abstract Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels play an important role preventing necrotic cell death and apoptsis during ischaemia/reperfusion fenomena by mean of preventing mitochondrial permeability transition pore (MPTP) opening, intracellular calcium overload and loss of mitochondrial intermembrane space. There is clinical evidence of beneficial effects of a group of drugs called potassium channel openers that colud be a new therapeutic tool against cardiac ischaemic disease and its consequences. Keywords: Ischemic preconditioning sarcolemic and mitochondrial potasium channels, calcium overload, oxidative stress, apoptosis, mitochondrial permeability transitional pore.

Introducción

Hasta la fecha el tratamiento de la enfermedad cardíaca de origen isquémico se ha centrado en prevenir el daño isquémico, incrementando el aporte de oxígeno hacia el área miocárdica en peligro o disminuyendo el consumo de oxígeno del miocito cardíaco. Igualmente, desde hace muchos años atrás se sabe que la exposición de miocitos a breves eventos isquémicos reiteradamente, produce protección contra posteriores eventos de isquemia más duraderos, proceso denominado preacondicionamiento isquémico(1).

Actualmente, el interés científico se concentra en buscar los mecanismos celulares involucrados en la cardioprotección ante eventos de isquemia/reperfusión, entre los cuales los canales de potasio sensibles a ATP (KATP) parecen tener un rol central(1-3).

En este artículo se revisan conceptos de fisiología celular y molecular relacionados al rol de los KATP en la defensa isquémica miocárdica.

Estructura y Función de los Canales de Potasio Cardíacos.

El potasio (K+) es el segundo catión más abundante del organismo. Un adulto de 70 Kg contiene cerca de 4200 mEq de potasio o cerca de 50 mEq/Kg en el varón y de 40 mEq/Kg en la mujer, tomando en cuenta el ajuste por adipocidad y masa corporal. El contenido de K+ del organismo declina con la edad en cerca de 2 mEq/Kg por cada 10 años por la disminución de la masa muscular. Aproximadamente, el 98% del K+ se encuentra en el líquido intracelular, con una concentración de 150 mEq/L , mientras que fuera de las células es de 4 mEq/L, con un estrecho rango de normalidad entre 3,5 a 5,5 mEq/L. La cantidad ingerida de K+ en países occidentales es de casi 50 a 100 mEq/día o más o menos 0,7 a 1,3 mEq/Kg de peso corporal por día. Por ejemplo, en una persona que consume 80 mEq en un día, el riñón se encargará de excretar 70 mEq, el tracto gastrointestinal 9 mEq y la piel alrededor de 1 mEq. El potasio se encuentra en un estrecho balance corporal, parte del cual se debe a una redistribución entre los distintos compartimientos celulares, ya sea que dicho ión se traslade del medio intracelular al extracelular o viceversa(4) . Para que tal fenómeno ocurra, la célula se vale de proteínas transmembrana que funcionan como canales.

Los canales iónicos presentan tres propiedades esenciales:

1) Un túnel central o poro a través del cual fluyen iones con respecto a su gradiente electroquímico.

2) Un filtro de selectividad, el cual dicta a cuál ión se le permitirá el paso a través del poro, denominado región P

3) Una estructura que ejerce la función de compuerta controlando la probabilidad conformacional de apertura y cierre del canal y por lo tanto, la permeabilidad de dicha proteína(4,5,6,7).

Los canales de potasio están compuestos por subunidades alfa y beta. La responsable de la conducción de iones a través de la bicapa lipídica es la subunidad alfa. Dependiendo de su topología y del número de regiones P (poro de selectividad) se ha establecido una clasificación de los canales de potasio (4,7,8).

Así por ejemplo, los canales de potasio que aumentan o disminuyen su permeabilidad dependiendo del voltaje transmembrana, presentan seis segmentos transmembrana (TM) y un poro (1 P) y se denominan canales de K+ dependientes de voltaje (Kv, figura 1, A); los que presentan 2 TM-1P, son canales que permiten el paso del potasio hacia el intracelular cuando la membrana plasmática se encuentra a un voltaje más negativo que su potencial de equilibrio y se encuentran cerrados a potenciales más positivos, por lo que se denominan, canales de potasio rectificadores hacia adentro (Kir, K inwardly rectifyer)(7,9,10,11,12,13). Cada una de estas familias de canales de potasio puede a su vez presentar subfamilias, dependiendo de la electrofisiología del canal o del ligando que medie la apertura de tales proteínas, cuadro 1.

Dentro de los canales rectificadores hacia adentro se encuentran dos subfamilias importantes en la fisiología cardíaca: 1) los canales de K regulados por proteínas G, que son activados por los receptores muscarínicos M3 (KAch) y 2) los canales de K sensibles a ATP (KATP), éstas últimas objeto central de la revisión(7,9,10,13). La función de los KATP es más conocida en las células pancreáticas beta, en donde acoplan cambios en la excitabilidad eléctrica de la membrana plasmática y la liberación de insulina, en relación a la concentración sanguínea de glucosa. Sin embargo, también se han visto involucrados en la protección neural en los eventos isquémicos y en la epilepsia, regulación del tono vascular (por ejemplo, en la hipertensión arterial pulmonar y sistémica), recaptura de glucosa en el músculo esquelético y protección contra la isquemia del miocito cardíaco, tema de esta revisión(10). Estas propiedades derivan de la habilidad de los canales de KATP de acoplar el metabolismo celular a la actividad eléctrica, detectando cambios en el citosol de los niveles de ATP, y de adenosina difosfato (Mg-ADP), funcionando el ATP como un bloqueador del canal, y el Mg-ADP como un activador o promotor de su apertura(10,11).

El poro de los canales de potasio es un tetrámero y debido a que los Kir son 2 TM-1P, cuatro de estas unidades se unen para formar el poro, denominadas a nivel cardíaco Kir 6.2 y Kir 6.1. Además, hay otra proteína denominada receptor de sulfonilurea (SUR, sulphonylurea receptor, figura 1,B(15)) que regula la apertura o cierre del poro Kir 6.2 ó Kir 6.1: el ATP inhibe el canal ya que éste se une a la subunidad Kir 6, mientras que el Mg-ADP lo activa a través de su interacción con la subunidad SUR (10,11,12,13,14).

Función central de la mitocondria en la cardioprotección

Las mitocondrias se encuentran en casi todas las células con excepción de los hematíes y su número varía según el tipo celular; por ejemplo cada hepatocito posee de 1.022 a 2.000 mitocondrias, que miden 3 μm de largo aproximadamente. Las mitocondrias poseen dos membranas, una externa y otra interna, que dan lugar a los compartimientos intermembranosos y a la matriz mitocondrial. En la matriz mitocondrial y en la membrana interna es donde se desarrollan la mayoría de actividades relacionadas a la cadena respiratoria(16).En la mitocondria existen varias proteínas que juegan particulares funciones, ya sea promoviendo la cardioprotección o el detrimento de la función cardíaca; y se encuentran interrelacionadas por los KATP por distintos mecanismos.

Dentro de éstas las más importantes son:

1) El poro transicional de permeabilidad (MPTP, mitochondrial permeability transition pore) que está compuesto por:compuesto por: El canal de aniones dependiente de voltaje (VDAC, voltage- dependent anion channel), que se ubica en la membrana
mitocondrial externa (MME)•

El transportador de nucléotidos de adenina (ANT, adenine nucleotide translocator), localizado en la membrana interna (MMI)

La creatina cinasa (CK), en el espacio intermembranoso (EIM)

2) Los contra-transportadores Na+/H+, Na+/Ca++, K+/H+, H+/piruvato, el cotransportador Ca++ y las proteínas ya conocidas de la cadena respiratoria, de la beta-oxidación y del ciclo de Krebs(17,18) (figura 2).

Los eventos más importantes involucrados en la génesis de la lesión por isquemia/repercusión son:

1. Cambios del volumen de la matriz mitocondrial

2. El estado del EIM

3. La permeabilidad de la MMI

4. La ruptura de la MME y

5. La sobrecarga de calcio-sodio intramitocondrial.

Fisiología mitocondrial del manejo del calcio.

El calcio juega un papel fundamental en la fisiología mitocondrial, cuyas concentraciones se encuentran en estrechos rangos. El calcio puede ser recapturado hacia la matriz mitocondria a través de la MMI por tres mecanismos:

1) Una bomba de Calcio, conocida como el uniportador de calcio o UP,

2) Un canal que permite la entrada rápida de calcio, conocido como proteína de transporte rápido de calcio o RaM (rapid mode Ca++ uptake) y

3) Un receptor tipo rianodinia o RyR (ryanodine receptor).

Por otro lado, la salida del calcio de la matriz mitocondrial se debe a:

1) El contra-transportador Na+/Ca++, en condiciones fisiológicas

2) El MPTP, en condiciones patológicas (Figura 3) La función primordial del calcio a nivel de la mitocondria es la estimulación de la cadena respiratoria en múltiples niveles, provocando un aumento en la producción de ATP y su exportación al citosol para satisfacer la demanda metabólica del miocito. También se sabe que el proceso de fosforilación oxidativa genera una pequeña cantidad de radicales libres como producto de los complejos I, coenzima Q y complejo III, y que lejos de ser nocivos, más bien son necesarios para la transducción de señal de múltiples vías metabólicas intramitocondriales (19).

Mecanismos que promueven la sobrecarga de calcio intramitocondrial. Durante la isquemia miocárdica, el incremento de la glucólisis causa una progresiva acumulación de ácido láctico, disminuyendo el pH mitocondrial y que ejercerá una retroalimentación negativa que eventualmente inhibirá la glucólisis y la producción de ATP. La activación del antiportador Na+/H+ que extruye los hidrogeniones de la mitocondria procura la normalización del pH intramatricial, pero en el proceso se fomentará una sobrecarga de sodio, el cual no puede ser bombeado fuera de la célula, ya que la Na+/K+-ATPasa se encuentra inhibida por la pérdida de ATP(19). Consecuentemente, la actividad del contra-transportador Na+/ Ca++, el cual usualmente exporta calcio de la mitocondria y de la célula, se encuentra disminuida o incluso actuando inversamente (debido a que éste es un mecanismo de transporte activo secundario) por lo que en los diferentes compartimientos celulares inicia una retroalimentación positiva que promueve enormemente una sobrecarga de calcio. En este punto, la homeostasia iónica no puede ser mantenida, las concentraciones intracelulares de sodio y calcio progresivamente aumentan, con disminución de los nucleótidos de adenina y aumento del fosfato.

Además, el aumento de calcio mitocondrial promueve la formación de radicales libres en la mitocondria por los siguientes mecanismos:

1) La sobrecarga de calcio mitocondrial promueve un aumento del flujo de electrones en la cadena respiratoria

2) Estimula también la óxido nítrico sintetasa, formando óxido nítrico (NO)

3) Es conocido que el NO inhibe la cadena respiratoria a nivel del complejo IV lo que

4) Aumenta la formación de radicales libres (ROS, reactive oxygen species) por el ciclo Q

5) Los complejos I y II de la cadena respiratoria también pueden ser inhibidos por el aumento del calcio y NO, contribuyendo aún más a la formación de ROS

6) El calcio también disocia el citocromo c de la proteína cardiolipina en la MMI y por último

7) El incremento de calcio promueve la apertura del MPTP, permitiendo la liberación del citocromo c a través de la MME(19).

Figura 4. Regulación de la permeabilidad del VDAC a los nucléotidos durante la isquemia. Se produce contracción de la matriz mitocondrial, entonces aumenta el EIM, se desacopla la CK lo que conlleva a un aumento de la permeabilidad de la MME al ATP-ADP e hidrólisis de todo el ATP en la mitocondria. No obstante, si los KATP se abren, se mantiene el acople de la CK y la vía del fosfato de creatina (P-Cr) se convierte en el principal mecanismo metabólico, preservando de esta forma el ATP para los procesos citosólicos.

A pesar de todo lo anterior, durante la isquemia el pH mitocondrial (pHmi) se mantiene bajo y este fenómeno, como se comentará en las siguientes secciones, es lo suficiente potente para mantener el MPTP cerrado, siempre y cuando el evento de isquemia no se prolongue o sobrevenga la tan temida reperfusión.

El Poro Transicional de Permeabilidad (MPTP)

El MPTP fue descrito por Haworth y Hunter hace más de 25 años, no obstante, es hasta hace pocos años que su función ha tomado gran importancia en los estados de isquemiareperfusión( 20,21,22). En un estado estacionario o de homeostasia mitocondrial, el MPTP se encuentra cerrado, la distancia entre la MME y la MMI es óptima y de esta forma existe un acople entre la VDAC-CK-ANT, lo que permite que el principal mecanismo energético de la mitocondria sea el sistema creatina-fosfocreatina y en segundo lugar el de ATP/ADP (figura 4)(23). Además, la permeabilidad del ANT-VDAC es baja en este estado y los canales de potasio dependientes de ATP se encuentran cerrados(18,23,24).

Por otro lado, el antitransportador K+/H+ saca potasio de la matriz en intercambio por un hidrogenión, y también presentan una baja cinética en condiciones estacionarias, para asegurar así un mantenimiento de la fosforilación oxidativa, el volumen adecuado matricial y un potencial de membrana mitocondrial negativo, ya que como es conocido, el potencial de hidrogeniones entre el EIM y la matriz mitocondrial es mantenido a la impermeabilidad de la MMI a los distintos iones, lo que permite la generación de ATP por el complejo V ubicado en la MMI. En conclusión, desde un punto de vista fisiológico, la regulación del volumen de la matriz mitocondrial tiene importantes consecuencias para el metabolismo energético del miocito y el estado impermeable del poro contribuye a dicha homeostasia(17,24,25).

El Poro Transicional de Permeabilidad durante la isquemia y durante la repercusión. Bajo condiciones de isquemia miocárdica, el MPTP se abre en menor cuantía, permitiendo que la MMI sea permeable a cualquier molécula <1,5 kDa. Se producen entonces dos consecuencias importantes. Primero, las proteínas intramitocondriales no pueden pasar por el poro y ejercen una presión coloidosmótica en la matriz con tumefacción matricial. La MMI por su consistencia no sufre lisis, sin embargo, tal fenómeno sí ocurre en la MME, con la liberación de proteínas al EIM, tales como el citocromo c y el factor inductor de la apoptosis que juega un papel crítico en la muerte celular por este mecanismo. Segundo, la MMI se vuelve permeable a los protones, lo que desacopla la cadena respiratoria, disminución de la producción de ATP y tercero, se promueve el funcionamiento inverso de la ATP sintetasa, es decir, en vez de sintetizar ATP se promueve la hidrólisis de éste en aras de mantener un gradiente de H+ y un potencial de membrana mitocondrial negativo(18,26,27,28,29).

Sin embargo, ante tal situación, las concentraciones de ATP rápidamente declinan, conduciendo a una alteración iónica de la homeostasia metabólica y a la activación de enzimas que promueven la degradación, tales como las fosfolipasas, nucleasas y proteasas. A menos que ocurra cierre del MPTP, estos cambios causaran un daño irreversible de la célula, resultando en necrosis celular.

Un factor clave en la apertura del MPTP es la sobrecarga de calcio intramatricial, especialmente cuando éste se acompaña de estrés oxidativo, depleción de nucléotidos de adenosina, elevadas concentraciones de fosfato iónico, y despolarización de la MMI, microambiente que se presenta en la isquemia. Por lo tanto, la apertura del MPTP es un paso crítico en la transición del daño celular reversible a irreversible(18,23).

Como se mencionó anteriormente, el MPTP se encuentra formado por el ANT-VDAC y por otra proteína que se denomina ciclofilina-D (Cyp-D), la cual tiene que unirse al ANT para provocar su apertura, unión que es promovida por el aumento de la concentración de calcio, por la depleción de las reservas de nucléotidos de adenosina, por el incremento del pHmi y alteraciones del volumen matricial. Sin embargo, un potente inhibidor de la apertura del poro es la disminución del pHmi, fenómeno que ocurre durante la isquemia, estableciéndose un balance entre los factores que favorecen su apertura (sobrecarga mitocondrial de calcio, depleción de ATP, aumento del estrés oxidativo) y los que lo mantienen cerrado (bajo pHmi), figura 5. Por lo tanto, durante la isquemia se abre el MPTP pero en baja cantidad, ya que el microambiente celular no es el óptimo para que tal fenómeno ocurra. En cambio, durante la reperfusión se producen una serie de fenómenos intramitocondriales que promueven la apertura del MPTP aún más que durante la isquemia. Cuando ocurre la reperfusión, la mitocondria nuevamente es capaz de respirar y generar un potencial de membrana que permita la síntesis de ATP, con el aumento de la producción de radicales libres como productos de la cadena respiratoria, el pHmi comienza aumentar y aún persisten la sobrecarga de calcio y la depleción de ATP. Por lo tanto, en este punto sí se promueve la apertura del MPTP(30,31,32,33,34,35) (figura 6). Dependiendo de la proporción de poros abiertos y del tiempo que permanezcan en tal estado va a propiciar la necrosis o la apoptosis(18,23,24) (figura 7). De este modo, la mitocondria se vuelve un objetivo terapéutico, ya sea promoviendo la inhibición directa del MPTP o indirectamente, mediante la prevención de los fenómenos que promueven su apertura, tales como

1) la sobrecarga de calcio que se puede lograr con el propofol36 o con el aumento de las concentraciones de Mg++ que inhibe al contra-transportador Na+/Ca++ y a los canales calcio tipo L(37)

2) mejorando la bioenergética mitocondrial o el volumen matricial, ambos fenómenos propiciados con los fármacos que abren los canales de potasio (KCO, potassium channel openers) ver más adelante

3) manteniendo un pH bajo durante la reperfusión, por ejemplo, inhibiendo el antitransportador Na+/H+ con medicamentos como el amiloride, o agregando piruvato(38) a la mitocondria que fomenta el aumento de ácido láctico.

Todo lo anterior abre una inmensa puerta en la investigación en ciencias básicas y en la terapéutica para pacientes que sufren de isquemia miocárdica o sus consecuencias.

Canales de Potasio Sensibles al ATP: su función en la prevención de la apertura del MPTP mitocondrial y en la membrana sarcoplásmica

Durante situaciones de estrés miocárdico, en los cuales se depleta el ATP, los canales de K+ aumentan su estado de apertura con consecuencias beneficiosas para el microambiente del miocito(39,40,41). La apertura de los KATP mitocondriales causa un modesto incremento del influjo de K+ hacia el interior de la matriz, lo que provoca dos efectos diferentes dependiendo del estado bioenergético del cardiomiocito. En primer lugar, cuando la célula se encuentra en reposo, el potencial de membrana mitocondrial es alto, y la entrada de iones de potasio promueve la tumefacción mitocondrial y la alcalinización de la matriz, lo que fomenta un ligero incremento en la producción de radicales libres. En segundo lugar, si la célula se encuentra en estado de isquemia, la mitocondria se encuentra despolarizada (potencial bajo), lo que promueve la salida de K+, fenómeno que es contrarrestado por los canales de KATP y por ende se previene la contracción del volumen matricial que de otro modo ocurriría(42).

El ingreso de potasio a la matriz mitocondrial genera una producción ligera de radicales libres (ROS), y como está demostrado, estos juegan un importante papel como segundos mensajeros en una variedad de señales intracelulares(39). Esta producción de ROS en una célula en reposo además promueve la recaptura de K+ en intercambio por un H+ (antitransportador K+/H+), lo que crea el gradiente para el intercambio de un fosfato (Pi) por el cotransportador electroneutro Pi/H+. La recaptura de Pi es mucho menor que la de K+, debido a que el Pi está presente en mucho menor concentración que el K+. Por esta razón, el pH de la matriz siempre se incrementa cuando el volumen de la matriz también aumenta, fenómenos promovidos por la recaptura de Pi y K+ (23).

Cuando aún no han entrado en función los canales de KATP durante eventos isquémicos, la matriz mitocondrial sufre una contracción y el EIM aumenta, con la desunión del VDAC del ANT por el CK, lo cual aumenta la conductancia al intercambiador de nucleótidos por el VDAC y el ANT, contrario a lo que ocurre en reposo, contribuyendo así a la depleción de ATP matricial y citosólico (figura 3). Por lo tanto, la apertura de los KATP durante la isquemia, por ejemplo promovida por el diazóxido, mantiene el volumen del EIM, reducen la tasa de pérdida de ATP, reduce la tasa de la degradación de los nucleótidos de adenina de tal forma que existirán reservas de ADP para la posterior fosforilación durante la reperfusión y por último, reduce los cambios en el potencial de membrana mitocondrial y la acumulación de Ca++, previniendo la sobrecarga de calcio, ya que el ATP se mantiene en concentraciones adecuadas para el funcionamiento mínimo de la Na+/K+ ATPasa y demás bombas. Estos efectos preservan la función mitocondrial y de esta forma se puede hacer frente a la reperfusión con mejores resultados fisiopatológicos. Durante la reperfusión, la subsecuente apertura de canales de KATP permite la compartimentalización de los nucleótidos de adenina, lo que significa que la primer fuente de energía es el fosfato proveniente de la fosfocreatina y no del ATP (baja conductancia del VDAC(23), figura 3).

Por lo tanto, la activación de los canales de KATP mitocondriales durante la isquemia-reperfusión previene la formación del poro transicional de permeabilidad inhibiendo el estrés oxidativo, desencadenado por el ingreso del Ca++(18,23,24). Vanden Hoek et al. demostraron que el aumento de radicales libres en la mitocondria durante el precondicionamiento isquémico era necesario para proteger el miocito contra un subsecuente estrés oxidativo durante la reperfusión. Es así como se ha hipotetizado que existen dos etapas en la liberación de radicales libres, la primera que contribuye a la apertura de los canales de potasio sensibles al ATP y una posterior durante la repercusión, que es nociva y desencadena remodelado y apoptosis cardíaca(42). En la membrana sarcolémica del miocito cardíaco y del músculo liso, la apertura de los canales de potasio en la también promueve efectos protectores. Así, es beneficiosa la hiperpolarización celular que previene la sobrecarga de Ca++ intracelular, disminuyendo la duración del potencial de acción, limitando el daño celular y preservando las reservas energéticas celulares y por lo tanto, la sobrevida del miocito. Además, esta secuencia puede ser tanto aguda como crónica figura (8,42,44). A nivel vascular la apertura de estos canales promueve vasodilatación, debida a la hiperpolarización celular y a la reducción en la entrada de Ca++, con aumento del flujo coronario y disminución de la poscarga.

Perspectivas Clínicas

Debido a las propiedades combinadas de cardioprotección y vasodilatación, los medicamentos que permiten la apertura de los canales de potasio (KCO), podrían ser considerados para determinadas condiciones cardíacas (cuadro 2). Estas incluyen protección del miocardio bajo circulación extracorpórea, preservación del corazón donante en el transplante cardíaco, tratamiento de la enfermedad isquémica cardíaca, de la hipertensión arterial sistémica y pulmonar, enfermedad vascular periférica y en las arritmias relacionadas con una repolarización anormal(41-50).

En cirugía cardíaca, los KCO podrían jugar un rol importante a las soluciones de cardioplegia. En varios modelos de cirugía cardíaca con circulación extracorpórea, varios KOC incluyendo nicorandil, aprikalim y pinacidil, promovieron mayor cardioprotección que con cardioplegia convencional(51,52). En pacientes a los cuales se les realizó cirugía de puentes (bypass) coronarios, el tiempo requerido para alcanzar el arresto cardíaco, los cambios en el segmento ST después del pinzamiento aórtico, los niveles plasmáticos de la CPK-MB y dosis de agentes inotrópicos, fueron todos menores que el grupo tratado con nicorandil comparado con los controles tratados con terapia convencional(53). La utilización de soluciones de cardioplegia con KCO como por ejemplo el diazóxido, el minoxidilo(54), el propofol (que inhiben la sobrecarga de calcio++(36)), el magnesio (que inhibe la sobrecarga de calcio37), los digitálicos (que fomentan cardioprotección por vías de señalización celular que convergen con las de los KCO(23,55)), el piruvato (que fomenta la acidosis intracelular y normalización paulatina del pH por el cierre del MPTP(38)), los inhibidores del contra-transportador Na+/H++ como por ejemplo el amiloride, (que evitan también la pérdida del efecto protector del pHi bajo), la adenosina (que también es un KCO, actuando mediante proteínas G, previene la sobrecarga de calcio puesto que la cardioplegia hiperpotasémica la promueve(52,56)), pueden ser fuertes objetivos para la investigación en la preservación de la función cardíaca en cirugías de alto riesgo y pueden evitar complicaciones potencialmente mortales como el síndrome de bajo gasto post-bomba y muchas otras, con disminución de los costos económicos al reducir las estancias hospitalarias. Por otro lado, el uso de antioxidantes pareciera ser beneficioso sólo en determinadas circunstancias, ya que su uso en ensayos de laboratorio ha bloqueado el preacondicionamiento isquémico, debido a que se liberan radicales libres en menor cuantía(23,25).

En el síndrome coronario agudo, el valor de los KCO está mejor documentado clínicamente con nicorandil que ha demostrado ser beneficioso con mínimos efectos adversos en el manejo tanto de la angina estable como inestable(57). En un estudio multicéntrico que involucró más de 5.000 pacientes con angor estable, el uso a largo plazo de nicorandil se asoció con reducción en los eventos cardiovasculares tales como muerte cardíaca, infarto miocárdico y hospitalización debido a dolor torácico(58,59). En pacientes con angor inestable, el nicorandil sumado a un agresivo tratamiento anti-isquémico redujo los episodios de isquemia/necrosis miocárdica y arritmias cuando se comparó con pacientes tratados con la terapia convencional. En pacientes sometidos a angioplastía coronaria, el nicorandil precondicionó el corazón, mejoró la hemodinámica coronaria y preservó la viabilidad miocárdica ante la reperfusión(60,61,62).

El nicorandil también disminuye la precarga y la poscarga, aumenta la liberación de óxido nítrico por las células endoteliales y, a diferencia de la nitroglicerina, no desarrolla tolerancia hacia sus efectos antianginosos(63). En la angina vasoespástica, el nicorandil es un potente vasodilatador y se ha demostrado que disminuye los episodios de la angina variante, disminuye los cambios del segmento ST y mejora la perfusión coronaria. Los KOC también han demostrado mejores resultados en la cirugía de bypass coronario utilizando injertos arteriales (arterias torácica interna, gastroepiploica, radial) ya que evita el vasoespasmo posterior a la cirugía(64,65,66)). Se requiere mayor experiencia y datos científicos con el uso de KCO en estas situaciones clínicas. La activación de los KATP sarcolémicos es responsable de la corriente eléctrica que subyace a la elevación del segmento ST, el indicador electrocardiográfico clásico de daño isquémico transmural miocárdico(41). Los pacientes con diabetes mellitus tratados con sulfonilureas y que están cursando un infarto agudo al miocardio, presentan una magnitud atenuada en la elevación del ST, lo que dificulta el diagnóstico inicial, ya que las sulfonilureas son inhibidores de los canales de KATP dependientes(41).

Conclusión

Al igual que prácticamente todas las enfermedades humanas, la terapéutica de la enfermedad isquémica cardíaca se fundamenta en los nuevos conocimientos en la fisiología y fisiopatología celular. La modulación de los canales KATP es un proceso crítico en la homeostasia metabólica de la célula y conforme la investigación biomédica dilucide nuevos conceptos sobre la estructura, función, regulación y selectividad tisular de estos canales, nuevos agentes terapéuticos se podrán desarrollar con enormes ventajas para la población en riesgo.

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Dr. Mario O. Speranza

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Los clínicos en general y los cardiólogos en particular estamos siendo testigos de un reto creciente al tratar pacientes (pac) con Insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD). Esta población de pac. está aumentando y envejeciendo, haciéndose más diversa y compleja. Mientras la mayoría se presenta con disnea y/o sobrecarga de volumen, algunos tienen la función sistólica (FS) deprimida y miocardiopatía dilatada y otros una FS relativamente preservada con disfunción diastólica predominante. Algunos se presentan con isquemia miocárdica aguda, disrritmias o enfermedades intercurrentes tales como infecciones, mientras que otros han suspendido sus medicamentos o incrementado la ingesta de sal.

Estos pac. con ICAD tienen muy mal pronóstico, la mortalidad es particularmente alta en aquellos con infarto agudo del miocardio (IAM) acompañado por insuficiencia cardíaca severa, con un 30% de mortalidad al año. Además se estima que en quienes desarrollan edema agudo de pulmón hay un 12% de riesgo intra-hospitalario y un 40% anual de mortalidad. Cerca del 45% de los pac. hospitalizados por ICAD serán re-hospitalizados al menos una vez (15% 2 veces) en los siguientes 12 meses. Se estima que el riesgo de muerte o rehospitalización en los primeros 60 días luego de la admisión varía entre un 30 a un 60%, dependiendo de la población estudiada(1).

Numerosos trabajos de investigación han definido los tratamientos efectivos en pac. con Insuficiencia cardíaca crónica (ICC), al menos en aquellos con FS deprimida. Desafortunadamente, hay muy pocos trabajos con ICAD, en general involucrando pac. relativamente jóvenes, excluyendo a muchos con co-morbilidades e incluyendo solo a cientos de pac. en lugar de miles.

Por cierto, parte del problema es que no existe un estándar en el cuidado de estos pac. con ICAD, como resultado de ello en gran parte el tratamiento es empírico. La mayoría de los pac. responden rápidamente a medidas inespecíficas como reposo en cama, oxígeno nasal y tratamiento de la causa o condiciones asociadas (que incluyen hipertensión arterial sistémica, isquemia miocárdica, disrritmias o infecciones) y administración inicial de diuréticos (DIU), a menudo asociados a nitratos.

Subsecuentemente, el tratamiento consiste en alivio de la sobrecarga de volumen y al menos para los pac. con disfunción sistólica, el inicio y optimización de terapia basada en evidencia con betabloqueantes (BB) e inhibidores del sistema reninaangiotensina- aldosterona.

Para la mayoría de los pac. este abordaje resulta en una estancia hospitalaria relativamente corta de 4 a 5 días. Sin embargo una minoría respetable no tiene una admisión tan corta y favorable; del total, una gran proporción está en riesgo de ser readmitidos o morir en los siguientes 30 a 180 días. Este es el grupo para el cual es necesario tener nuevos abordajes y tratamientos. El indicador más frecuente de este grupo es la disfunción renal preexistente o el empeoramiento de la función renal durante el tratamiento. Esto último interfiere con el tratamiento de la sobrecarga de volumen, lo cual conduce a la admisión y alta hospitalaria sin la terapia necesaria para prevenir el progreso de la disfunción ventricular izquierda y la muerte(2).

Desgraciadamente el tratamiento corriente disponible para la mayoría de los hospitales, que incluye abordaje intravenoso con drogas vasoactivas, incluyendo vasodilatadores como nitroprusiato de sodio (NPS) y nitroglicerina (NTG) o agentes inotrópicos positivos como dopamina (DOPA), dobutamina (DOBUTA) o milrinona, no han demostrado que preserven la función renal y prevengan la morbi-mortalidad posterior al alta.

Con la finalidad de aumentar nuestro entendimiento de esta condición médica, se han realizado múltiples esfuerzos en diferentes partes del mundo, siendo uno de los más destacados el Registro Nacional de la Insuficiencia Cardíaca Aguda Descompensada (“ADHERE”, Acute Decompensated HEart failure REgistry). Es una base de datos prospectiva, observacional de pac. con ICAD, en 275 hospitales de los Estados Unidos de América, lleva varios años en funcionamiento, desde octubre del 2001, incluye desde hospitales comunitarios a hospitales terciarios y universitarios, más de 150.000 pac. ya han sido enrolados, haciendo de ésta la base de datos más grande en el mundo para pac. con ICAD. A diferencia de los estudios clínicos este registro ADHERE (disponible en internet: www.adhereregistry.com) incluye pacientes del “mundo real” que son de mayor edad (promedio 72.5 años), 52% de mujeres, 60% con enfermedad coronaria, 30% con insuficiencia renal, 73% HTA, 31% fibrilación atrial (FA), 44% de diabéticos, 32% con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y 17% con enfermedad cerebrovascular. El 80% tenían diagnóstico previo de insuficiencia cardíaca.

La presentación clínica más común al ingreso es la disnea con alguna evidencia de sobrecarga de volumen. Cerca del 45% de los pac. tienen una fracción de eyección (FE) baja más sobrecarga de volumen, 10% tienen FE baja con bajo gasto cardíaco y poca retención de líquidos (también llamados fríos y secos) y al menos 30% tienen una FE preservada. Adicionalmente las disrritmias (en especial la FA de alta respuesta ventricular), las valvulopatías y otras condiciones cardíacas se pueden ver en una minoría de pac.

Los 3 predictores sanguíneos de mortalidad intra-hospitalaria más potentes son el nitrógeno uréico (NU), presión arterial sistólica (PAS) y creatinina. El modelo de predicción funciona de la siguiente manera: Si el pac. se presenta con un NU de menos de 43 mg/dL y una PAS mayor de 115 mmHg, la mortalidad intra-hospitalaria es cercana a un 2%; si el NU es mayor de 43 mg/dL y la PAS menor de 115 mmHg la mortalidad intra-hospitalaria es del 15%, y si además la creatinina es mayor de 2.75 mg/dL la probabilidad de morir en el hospital es de un 22%. Este modelo predice de manera prospectiva grupos de pac. de bajo, intermedio y alto riesgo desde su ingreso lo cual tiene claras implicaciones de cómo manejar estos pac., dónde internarlos, cuan intensamente controlarlos y tratarlos.

El registro ADHERE muestra que el típico tratamiento de primera línea consiste en diuréticos IV, usualmente furosemida, recibiendo la primera dosis en el servicio de emergencias con una demora promedio de 2 horas desde su arribo al hospital y una dosis adicional antes de las 8 a 9 horas luego del ingreso, con una duración promedio de 2.9 días. Más del 85% son dados de alta con un diurético, 2/3 reciben un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ó un bloqueador de los receptores de angiotensina II (BRA II) y BB. Un cuarto a un tercio reciben digoxina, nitratos, bloqueantes cálcicos y warfarina y cerca de la mitad aspirina.

El rol del monitoreo hemodinámico invasivo es motivo de debate, ya que las mejorías en la condición hemodinámica, no necesariamente equivalen a mejorías en el estado clínico. De acuerdo al registro ADHERE, los catéteres en la arteria pulmonar se están usando de manera bastante conservadora, ya que solo un 4% del total de pac. usaron estos catéteres. En la reunión de la Asociación Americana de Cardiología en noviembre del 2004, se presentó el estudio ESCAPE(3) que no mostró beneficios significativos en el monitoreo hemodinámico invasivo de rutina, en 433 pac. con insuficiencia cardíaca avanzada (clase funcional IV de la NYHA) enrolados en 26 sitios y con una FE promedio de 20%, por lo que este abordaje continuará siendo usado infrecuentemente.

Otro dato interesante es que los pac. con ICAD que están en riesgo de una readmisión temprana, son aquellos que tienen una o más de las siguientes características:

No están listos para el alta hospitalaria: Síntomas que persisten con actividad física limitada, persiste la sobrecarga de volumen, no están en un régimen estable de diuréticos (Diuréticos orales al menos 24 horas antes del egreso).

• Enfermedad renal crónica y/o empeoramiento de la función renal durante la hospitalización.

• No reciben BB ó IECA y/o BRA II (en el grupo con FE baja).

• No tienen programada una visita de control 2 semanas después del alta.

• Tienen historia de incumplimiento del tratamiento indicado.

El empeoramiento de la función renal durante el internamiento es un signo de muy mal pronóstico. Si la creatinina se eleva 0.3 mg/dL, la estancia hospitalaria aumenta en un 50%, la mortalidad intra-hospitalaria a los 30 días se duplica y a los 60 días sube hasta un 60%(4). La readmisión en ICAD permanece alta en un 30% dentro de los 60 días y de un 50% dentro de los primeros 6 a 12 meses.

De acuerdo al registro ADHERE el nesiritide es la droga más usada en E.U.A., seguido de NTG, DOPA, DOBUTA y en un pequeño porcentaje milrinona (un inhibidor de la fosfodiesterasa III); la disminución en el uso de este último medicamento se basa en los resultados del estudio OPTIME CHF(5), que contestó con un resonante “NO” a la pregunta de si el agregar milrinona mejoraba el tratamiento estándar ya que el seguimiento clínico no mejoró y aumentaron los eventos adversos serios.

El uso de nesiritide (Péptido natriurético tipo B sintético) se incrementó luego de los resultados del estudio V-MAC(6) en el cual el punto final primario, la disnea, mejoró modestamente a las 3 horas con nesiritide vs placebo (p=0.039). Hallazgos adicionales no mostraron diferencias en el tiempo de estancia hospitalaria, ni mejorías en la función renal (la cual, por cierto, empeoró en algunos pacientes), tampoco reducciones en las frecuencias de readmisión o mortalidad. La esperanza de mejorar el tratamiento de los pac. con ICAD pudiera descansar en agentes vasoactivos entre los cuales se encuentra el levosimendan y los antagonistas de vasopresina.

Por razones prácticas y didácticas nos enfocaremos en la terapia con levosimendán, un medicamento para uso IV, relativamente nuevo, que cuenta con algunos trabajos de investigación muy interesantes, algunos de ellos recientemente presentados en la reunión anual de la Asociación Americana del Corazón en Dallas, Texas, EUA, en noviembre de este año.

Los medicamentos disponibles corrientemente, que incluye a los beta-agonistas tales como la DOBUTA y los inhibidores de la fosfodiesterasa (IFDE) como la milrinona, tienen limitaciones al tratar pac. con ICAD. El uso de DOBUTA puede estar asociado con el desarrollo de tolerancia y antagonismo con los BB, también con isquemia miocárdica y disrritmias. Los IFDE tienen similares y quizás mayores limitaciones; aunque su mecanismo de acción depende del AMPc, ellos producen hipotensión, isquemia miocárdica y disrritmias atriales y ventriculares, por lo tanto distan mucho de ser, junto con la anterior, agentes ideales para tratar este grupo de pac. En el año 2004 el estudio RITZ-1(7), un estudio randomizado que evaluó el uso de varias intervenciones alrededor del mundo, encontró que la administración de inotrópicos era 10 veces más frecuente que la de los nitratos IV en el tratamiento de la ICAD en los EUA. El estudio ESCAPE(8) mostró que un 43% de los pac. enrolados recibieron inotrópicos en EUA Y Canadá.

Levosimendán

El levosimendán (LEVO) es un nuevo agente del siglo XXI, conocido como “inodilatador” por su capacidad inotrópica y vasodilatadora a través de un novedoso y múltiple mecanismo de acción, el cual incluye un incremento de la contractilidad miocárdica con un aumento de la ligadura, por una elevación de sensibilidad, del calcio a la troponina C cardíaca, incrementando así el puente de unión entre la actina y la miosina, lo que finalmente aumenta la contractilidad de la célula miocárdica por amplificación de la señal para la contracción sin variar el calcio intracelular total. Además el LEVO también abre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso de los vasos sanguíneos, miocitos y mitocondrias produciendo vasodilatación. La apertura de estos canales tiene un efecto positivo sobre los procesos isquémicos, la supervivencia y precondicionamiento celular y la protección miocárdica(9). Esta combinación de acciones tiene otros efectos favorables. De manera importante el LEVO no está asociado con el aumento de las concentraciones del calcio citosólico o el AMPc, lo cual puede ser arritmogénico e incrementar los requerimientos miocárdicos de oxígeno, lo cual favorece la isquemia(10). Tampoco produce deterioro de la relajación miocárdica.

En término de propiedades vasculares el LEVO tiene múltiples efectos relacionados con la activación de los canales de potasio sensibles a ATP; en primer lugar actúa como vasodilatador y por lo tanto aumenta el flujo sanguíneo, esto reduce la pre y post carga cardíaca y mejora la presión capilar pulmonar (PCP), lo cual en conjunto tiene un efecto anti-isquémico. Michaels y col.(10) encontraron un 40% de aumento en el flujo sanguíneo con dosis relativamente bajas de éste medicamento. También existe evidencia de un efecto cardioprotector con reducción del tamaño del infarto en numerosos modelos animales(11) y a diferencia de los IFDE, hay una falta de asociación con el atontamiento miocárdico(12).

En términos de efectos clínicos, estudios iniciales para establecer rango de dosis, revelaron estos beneficios por 24 horas de infusión con LEVO. En 150 pac. con insuficiencia cardíaca estable, Nieminen y col.(13) mostraron incrementos significativos en el gasto cardíaco en todos los rangos de dosis (0.05 a 0.6 μg/min) y disminuciones significativas en la PCP. De igual manera Slawsky y col.(14), en otro estudio de titulación de dosis en 146 pac. con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, mostraron un incremento marcado y significativo en el volumen sistólico y el gasto cardíaco y una marcada disminución de la PCP con LEVO comparado con placebo. Los efectos hemodinámicos se mantuvieron varias horas después de suspender la infusión del medicamento. Adicionalmente, en este estudio se demostró una mejoría sintomática: 29% de los pac. tuvieron mejoría en la disnea comparado con un 15% para el grupo placebo, y 42% vs 22% tuvieron mejoría en la fatiga, por lo que LEVO no solo logró lo que se desea en términos de mejoría hemodinámica sino que hizo que los pac. se sintieran mejor, según los investigadores.

Según Teerlink JR,(9) la evidencia actual muestra que el LEVO tiene un efecto hemodinámico y sintomático que es rápido y dosis dependiente y además fue seguro en la titulación de dosis. Se lograron reducciones de la PCP, presión del atrio derecho, presión de la arteria pulmonar y presión arterial media. Adicionalmente, debido a su metabolito activo que tiene una vida media larga, cercana a 80 horas, los efectos favorables fueron sostenidos. Hubo un incremento significativo en el volumen sistólico asociado con un leve incremento de la frecuencia cardíaca, resultando en incremento del índice cardíaco. Es de resaltar que el LEVO no ha demostrado efectos adversos atribuidos a los agentes inotrópicos convencionales, tales como incrementos en el AMPc y consumo de energía miocárdica y producción de disrritmias, tales como ocurren con DOBUTA y milrinona.

Resultado de los ensayos clínicos más importantes con Levosimendán

El estudio LIDO(15) que comparó el LEVO con DOBUTA en 203 pac. con falla cardíaca y severo bajo gasto; mostró a las 24 horas mejoría hemodinámica (punto final primario) en 28% de los pac. tratados con LEVO vs el 15% de los tratados con DOBUTA (p=0.022). Ambas drogas produjeron similar incremento en el gasto cardíaco en las primeras 24 horas (cerca de un 25%), aunque hubo una mayor tendencia en el aumento del gasto cardíaco para el grupo con LEVO (p=0.48). La PCP, sin embargo, se redujo de manera significativa en los tratados con LEVO (26% vs 12%; p=0.003).

Lo anterior pone en evidencia que si se tiene un pac. con 30 mmHg de presión wedge ó PCP y se puede disminuir rápidamente la misma un 26%, lo cual significan 7 a 8 mmHg, en las primeras horas, se logra así una rápida mejoría de los síntomas clínicos.

Ventajas adicionales vistas en el estudio LIDO incluyeron un rápido comienzo de acción y una larga duración de sus efectos debido a su metabolito activo de una prolongada vida media. Se describió un aumento del gasto cardíaco en las primeras horas para ambos medicamentos, sin embargo y de manera interesante, la disminución de la PCP que apareció en la primera hora con LEVO se mantuvo más allá de las 24 horas de su administración, mientras que con DOBUTA, al detener la infusión la PCP regresaba a los valores basales, fenómeno explicado por los efectos del metabolito del LEVO. El LEVO también resultó efectivo en los pacientes que recibieron tratamiento concomitante con BB, lo cual es de gran importancia a la luz del creciente número de pacientes con ICC que los reciben como medicación de base; en el estudio LIDO los pac. que estaban en esta condición y recibían la combinación LEVO más BB, tuvieron un mayor aumento del gasto cardíaco que los que no recibían el BB, además de una mayor reducción de la PCP en los que tenían la combinación vs LEVO solo. En los pac. que reciben DOBUTA, por otra parte, el tratamiento concomitante con BB está asociado con menor gasto cardíaco, comparado con aquellos que solo reciben DOBUTA.

Una de las preguntas importantes que surgen con esta evidencia es de si ¿existe un beneficio en la sobrevida de los pac. tratados con LEVO?. Mientras que los agentes inotrópicos positivos son de beneficio en la etapa aguda, ellos no han demostrado mejorar la sobrevida y de hecho se considera que pueden ser perjudiciales a largo plazo. Hay un incremento en la evidencia de que el LEVO puede no solamente ser más seguro que los inotrópicos convencionales, sino que además puede ejercer un efecto benéfico en la sobrevida. Mientras el análisis de sobrevida fue post hoc, las diferencias vistas en el estudio LIDO encontraron que la mortalidad a los 6 meses fue del 38% para los tratados con DOBUTA y del 26% para los que recibieron LEVO, con una reducción significativa para este último (p=0.029). Las diferencias en sobrevida también se observaron en los pac. con insuficiencia cardíaca que complica un IAM en el estudio RUSSLAN(16) donde 504 pac. fueron asignados a recibir LEVO o placebo. Este estudio no solo demostró la seguridad de la administración del LEVO en los pac. con IAM, lo cual no había sido demostrado con otros agentes inotrópicos positivos IV, sino además una elevación en la posibilidad de sobrevida que fue estadísticamente significativa a las 2 semanas (p=0.031) y una tendencia hacia valores significativos a los 6 meses (p=0.053). El LEVO fue seguro y redujo los episodios de insuficiencia cardíaca asociados a IAM, reduciendo aparentemente la mortalidad según los investigadores(17).

Recientemente el Dr. Milton Packer mencionó en un Simposio sobre el tema(18), que la mayoría de las drogas usadas por vía intravenosa por un corto plazo en el tratamiento de la ICAD, vasodilatadores periféricos, agonistas beta-adrenérgicos e IFDE, fueron aprobados para ser usados basados solamente en su capacidad de producir una mejoría hemodinámica, pero la meta final real no es ésta, sino que el pac. se sienta mejor y viva más tiempo.

Loa vasodilatadores periféricos (Morfina, NTG, NPS y nesiritide) reducen la PCP, pero si esto se traduce en mejoría sintomática no ha sido establecido en ensayos clínicos. El único estudio clínico controlado y randomizado de tratamiento con vasodilatador IV en pac. con ICAD fue el V-MAC(6) de NTG y nesiritide (con placebo). La NTG no mostró beneficios sintomáticos sobre la disnea y el estado clínico global. El nesiritide mejoró de manera significativa la disnea vs el placebo a las 3 horas y mostró una significado estadístico limítrofe sobre el estado clínico global. Los Clínicos creen que los vasodilatadores IV son benignos y no tienen efectos adversos sobre la sobrevida, pero ningún estudio a gran escala ha probado esto. Existen algunos datos preocupantes en algunos pequeños trabajos, en uno controlado y randomizado de NPS(19) de pac. con IAM e insuficiencia cardíaca, tratados dentro de las primeras 9 horas, la mortalidad en el grupo NPS fue dos veces mayor que con placebo, aún en aquellos que habían obtenido beneficios hemodinámicos con NPS; los investigadores comentaron que la mejoría hemodinámica no condujo a mejoría clínica y estuvo asociado a efectos adversos en la sobrevida.

De igual manera para nesiritide, Scanner-Bernstein y col. (20) condujeron un meta-análisis de 735 pac. de estudios placebocontrol y encontraron mejoría hemodinámica, pero aún así hubo un incremento del doble en el riesgo de mortalidad (3.6% vs 7.2%) con el vasodilatador.

El panorama luce también desfavorable para los inotrópicos positivos. El estudio OPTIME(5) mostró una fuerte tendencia hacia un aumento en la mortalidad para el grupo con milrinona comparado con placebo, especialmente en pac. con isquemia miocárdica subyacente y un significativo mayor riesgo de hipotensión sintomática y disrritmias. La DOBUTA también dobló el riesgo de muerte comparado con placebo en el estudio CASINO(21). Por ello surge la pregunta formulada por el Dr. Packer(18) de si la terapia actual convencional para ICAD mejora los síntomas y la sobrevida? A lo cual responde, probablemente no.

Surge entonces la evidencia actual con LEVO que ha demostrado mejorar los síntomas y la sobrevida en este grupo de pac., sin embargo, estos estudios comentados previamente no habían sido designados para evaluar síntomas o mortalidad, por lo que su interpretación debe ser cautelosa para alcanzar conclusiones ya que estos no eran puntos finales primarios pre-especificados.

Para alcanzar a confirmar las observaciones previas de los estudios LIDO y RUSSLAN se diseña el estudio REVIVE I que incluyó 100 pac. con disnea en reposo y FE del ventrículo izquierdo < 35% quienes fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca. Los pac. fueron randomizados a un bolo de LEVO (12 μg/Kg/min en 10 minutos) y luego una infusión por 24 horas de 0.1 a 0.2 μg/Kg/min o placebo en un esquema similar. El punto final primario fue la evaluación global reportada por el pac. a las 24 horas y a los 5 días. Los pac. fueron considerados con mejoría si tenían moderada o marcada mejora y peor si experimentaban empeoramiento de la insuficiencia cardíaca que requería medicación IV dentro de estos 5 días, o sin respuesta si era necesaria medicación IV luego de las primeras 24 horas o morían.

Por definición del protocolo, se reportaron mejorías en el 47.1% de los pac. tratados con LEVO vs el 30.6% que recibieron placebo, sin respuesta o sin cambios se reportaron en el 33.3% vs 42.9% respectivamente y hubo reportes de empeoramiento en el 19.6% vs 26.5% respectivamente, esto último no alcanzó un valor p significativo (p=0.134). Además en los puntos finales secundarios se observó una reducción marcada del BNP a las 24 horas que se mantuvo hasta el día 5 con LEVO, y esto se reflejó en mejorías en la creatinina sérica.

El estudio REVIVE I fue un estudio exploratorio y pequeño, por ello se diseño el REVIVE II(22), recientemente presentado en la reunión anual de la Asociación Americana del Corazón en noviembre pasado, siendo el primer estudio prospectivo, randomizado y controlado para evaluar los efectos de un medicamento sobre el curso clínico de pac. con ICAD durante una hospitalización típica.

El punto final primario del REVIVE II consistió en múltiples dominios, algunos de los cuales midieron mejorías y otros deterioro. Las mejorías se evaluaron por disminución en los síntomas, mientras que el deterioro se evaluó por la ocurrencia de muerte o deterioro clínico que requirió la intervención médica. El LEVO fue administrado inicialmente en bolo y seguido por una infusión IV por 24 horas, ambos en relación al peso corporal. Aunque el medicamento fue administrado por solo 24 horas, la evaluación del curso clínico duró 5 días, y esto fue así a criterio de los investigadores porque es el tiempo promedio de estancia hospitalaria para estos pac.

El estudio enroló 600 pac. con insuficiencia cardíaca en hospitales de EUA, Australia e Israel. La probabilidad de mejoría clínica fue un 33% mayor y la de deterioro clínico cerca de un 30% menor para los pac. que recibieron LEVO más el tratamiento estándar comparado con los que sólo recibieron el tratamiento estándar.

De los puntos finales secundarios que incluyeron mediciones de síntomas específicos en puntos de tiempo específicos, cambios en el BNP (Un indicador de severidad de la falla cardíaca) y la duración de la hospitalización inicial, todos los cuales apoyaron el uso de LEVO.

Finalmente para evaluar el efecto del LEVO sobre la sobrevida se diseño el estudio SURVIVE-W(23) el cual también fue presentado en noviembre del 2005. Fue un estudio randomizado, doble ciego, conducido con 1.327 pac. enrolados en 9 países, siendo éste el primer estudio a gran escala en examinar como algún medicamento (LEVO y DOBUTA) pueden impactar en la sobrevida de pac. con ICAD.

El punto final primario fue la reducción de la mortalidad durante los 6 meses del seguimiento. Los investigadores diseñaron el estudio para detectar un 25% de diferencia en reducir la mortalidad entre los dos tratamientos. Una clara tendencia hacia una mejoría en la sobrevida se alcanzó con LEVO, sin embargo esta fue del 15% a los 30 días, menor de la esperada.

En los puntos finales secundarios el LEVO redujo el BNP de manera significativa, comparado con DOBUTA, luego de 5 días de tratamiento, 46% en el primero y 13% en el segundo, logrando así la mayor caída de BNP conocida en cualquier trabajo de investigación en este grupo de pacientes, según los investigadores.

Conclusiones

La insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD) es una de las principales causas de visitas a la sala de emergencias y de ingreso hospitalario en mayores de 65 años, conlleva una alta mortalidad e índices de readmisión. La mayoría de las drogas vasoactivas IV usadas en la actualidad para tratar a estos pacientes no cuentan con suficiente evidencia que apoye su uso, existiendo datos preocupantes sobre el aumento de la mortalidad con alguna de ellas, a pesar de lo cual siguen siendo de uso masivo.

Se han realizado importantes esfuerzos en mejorar los registros como el ADHERE y establecer guías de manejo para pacientes con ICAD, como las Europeas, publicadas a principios de este año, sin embargo el hecho más destacado es la aparición, relativamente reciente, del medicamento Levosimendan, un inodilatador con propiedades farmacológicas múltiples, con evidencia de eficacia y seguridad, con múltiples estudios que demuestran que su utilización en la etapa aguda de la falla cardíaca mejora rápidamente los parámetros hemodinámicos y los síntomas, de manera sostenida por tener un metabolito activo con una prolongada vida media, con una tendencia fuertemente favorable en la sobrevida en los primeros meses de su administración, y siendo particularmente efectivo en aquellos pacientes que ya están en un régimen de betabloqueantes orales.

El levosimendan está aprobado para su uso en más de 40 países, incluyendo Costa Rica, mientras continúan los estudios en fase III en Europa y EUA, y aunque su costo económico es alto, se ha transformado ya, en una de las más importantes herramientas en el abordaje de este particular grupo de pacientes de alto riesgo.

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